Den Magen befreien

Helicobacter pylori ist ein gramnegatives Stäbchenbakterium, das die Magenschleimhaut besiedelt. Die Übertragung erfolgt von Mensch zu Mensch, meist wird die Infektion bereits im Kindesalter erworben. H. pylori löst über verschiedene Faktoren eine inflammatorische Kaskade und hierdurch eine Schädigung der Magenschleimhaut aus. Durch die Produktion von Ammoniak kann sich das Bakterium vor der Magensäure schützen (sogenannter Ammoniakmantel) und hält sich daher relativ hartnäckig in der Magenschleimhaut.

Die Zahl der Infektion mit H. pylori ist seit Jahren in vielen Regionen der Welt rückläufig. Mit einer Prävalenz von 30% gehört Deutschland innerhalb Europas zu den Ländern mit geringerer Infektionsrate. Dennoch bedarf der Magenkeim besonderer Aufmerksamkeit, steht eine Infektion doch in kausalem Zusammenhang mit zahlreichen Komplikationen, wie der chronisch aktiven Gastritis, der gastroduodenalen Ulkuskrankheit, dem Magenkarzinom sowie dem Marginalzonen-B-Zell-Lymphom des Magens. H. pylori wurde von der Weltgesundheitsorganisation (WHO) im Jahr 1994 erstmals als Karzinogen der Klasse 1 eingestuft. In einer aktualisierten Klassifikation der International Agency for Research on Cancer (IARC) wird der Keim als wichtigster Risikofaktor für die Entstehung des Magenkarzinoms eingeordnet [1]. Dieser pathogene Charakter wird nun in aktuellen Empfehlungen herausgestellt, so auch in der neuen S2k-Leitlinie „Helicobacter pylori und gastroduodenale Ulkuskrankheit“ [2].

Was ist neu in der Leitlinie?

Die Leitlinie wurde unter der Federführung der Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten (DGVS) nach vier Jahren aktualisiert und im Juli dieses Jahres veröffentlicht. Wichtigste Neuerung ist die Einstufung des Nachweises von H. pylori als bakterielle Infektionskrankheit des Magens – unabhängig davon, ob Symptome vorliegen oder nicht. Dies hat zur Konsequenz, dass bei positivem Befund eine antibiotische Eradikationstherapie indiziert ist, ausgenommen sind klinische Sonderfälle. Die Entscheidung für eine mögliche Antibiotikabehandlung sollte demnach vor der Diagnostik getroffen werden. Der Pathogenität des Erregers wird zudem durch die Einführung eines Screenings ab dem 50. Lebensjahr zur Primärprävention des Magenkarzinoms Rechnung getragen. Künftig kommt für die H.-pylori-Testung demnach ein größeres Patientenkollektiv infrage. Außerdem wurde in den neuen Empfehlungen auf die zunehmenden Resistenzen der bislang eingesetzten Antibiotika reagiert und die Bismuth-haltige Quadrupeltherapie als neuer Standard in der Eradikationstherapie definiert.

Eine H.-pylori-Infektion erhöht bei Patienten, die keine nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR) eingenommen haben, das Risiko für die Entwicklung von gastroduodenalen Ulzera. Da liegt die Empfehlung zur H.-pylori-Testung vor geplanter Dauermedikation mit Acetylsalicylsäure (ASS) und NSAR auf der Hand. Diese bestand bislang allerdings nur bei positiver Ulkusanamnese. Daneben liegen jedoch weitere gut definierte Risikofaktoren vor, wie unter anderen entzündliche Erkrankungen (z. B. Morbus Crohn) sowie die Einnahme bestimmter Arzneimittel, wie Serotonin-Wiederaufnahmehemmer oder Bisphosphonate. Unter dessen Berücksichtigung sollen laut aktueller Empfehlung allgemein Patienten mit erhöhtem Risiko für eine Ulkuskrankheit bzw. Ulkuskomplikation vor geplanter Dauermedikation mit ASS und NSAR getestet werden (s. Tab. 1). Darüber hinaus wurde das Patientenkollektiv, welches für eine H.-pylori-Testung infrage kommt, durch die Einführung eines möglichen Screenings von Patienten ab dem 50. Lebensjahr erweitert.

Nach neuestem Kenntnisstand wird die Ursache des Magenkarzinoms in ca. 90% der Fälle einer Infektion mit H. pylori zugeschrieben. In Deutschland wurde unter präventiven Gesichtspunkten ein Screening auf H. pylori bislang ausschließlich für Patienten mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung eines Magenkarzinoms empfohlen. Entsprechende Risikogruppen der aktuellen Leitlinie sind im Kasten „Risikogruppen für die Entwicklung eines Magenkarzinoms“ aufgeführt. Trotz einer zuletzt rückläufigen Inzidenz verursacht das Magenkarzinom in Deutschland allerdings immer noch eine signifikante Morbidität und Mortalität. Ein Screening kann hierzulande selbst bei niedriger Inzidenz kosteneffektiv sein, insbesondere in höherem Lebensalter. Folglich wird in der neuen Leitlinie ein „opportunistisches“ H.-pylori-Screening asymptomatischer Patienten ab dem Alter von 50 Jahren empfohlen. Es ist sinnvoll und praktikabel, dieses Screening an die Darmkrebsvorsorge anzubinden.

Eine Infektion mit H. pylori kann nur mit einer antibiotischen Therapie erfolgreich behandelt werden. Es handelt sich hierbei um Kombinationstherapien, bestehend aus drei (Tripletherapie) bis vier (Quadrupel-/ oder Vierfachtherapie) Arzneistoffen (s. Tab. 2). Resistenzen gegen das „Schlüsselantibiotikum“ Clarithromycin gelten als Hauptgrund für ein Therapieversagen der Tripletherapie-Schemata. So reduziert eine primäre Clarithromycin-Resistenz die Eradikationsrate einer Dreifachtherapie mit Clarithromycin und Amoxicillin um 66%, mit Clarithromycin und Metronidazol um 35%. Letztere wird natürlich auch durch eine primäre Metronidazol-Resistenz negativ beeinflusst. Zu den Risikofaktoren, die eine Resistenz wahrscheinlicher machen, gehören das Herkunftsland des Patienten (Süd-/Osteuropa) sowie die frühere Einnahme eines Makrolids. In vielen Ländern, inklusive Deutschland, kam es in den letzten Jahren zu weiter steigenden Resistenzraten. Bislang lautete die Empfehlung, die Auswahl der Erstlinientherapie an der Häufigkeit der lokalen primären Clarithromycin-Resistenz auszurichten. Dieses Vorgehen würde den Arzt vor die Aufgabe stellen, stets die lokalen Resistenzdaten zu kennen, die zudem in Deutschland nicht gut dokumentiert sind. Alternativ könnte eine maßgeschneiderte Strategie nach dem Prinzip des Antimicrobial Stewardship verfolgt werden, die allerdings Resistenz­testungen voraussetzt, welche nicht flächendeckend verfügbar und darüber hinaus kostenintensiv sind.

Daher wurde ein neuer empirischer Therapieansatz definiert, für den hohe Eradikationsraten dokumentiert werden konnten – die Bismuth-haltige Quadrupeltherapie (O-BMT). Bleibt sie erfolglos, sollte eine Resistenztestung erfolgen (siehe Abb. 1), da weitere ungerichtete und dadurch häufig erfolglose Therapieversuche den Patienten belasten und zu klinischen Komplikationen führen können. Zusätzlich steigt die Gefahr weiterer Resistenz­entwicklungen. Die Zweitlinien-Therapie soll dann, in Abhängigkeit der vorliegenden Resistenzen, mit einer Standard-Tripletherapie oder einer Fluorochinolon-haltigen Tripletherapie erfolgen (s. Tab. 2). Generell sollten Vorbehandlungen mit Antibiotika – auch aus anderer Indikation – bei der Auswahl des Therapieregimes berücksichtigt werden. Nach Versagen einer Zweitlinien-Therapie sollen weitere Therapieversuche ausschließlich durch einen Spezialisten erfolgen, der den Einsatz sogenannter Reserveschemata begleitet.

In Deutschland ist das Präparat Pylera^® mit den drei Wirkstoffen Bismuthsubcitratkalium, Metronidazol und Tetra­cyclinhydrochlorid als Teil einer Bismuth-basierten Quadrupeltherapie in Kombination mit Omeprazol seit 2013 auf dem Markt verfügbar. Das tägliche Dosierungsschema ist definiert durch die Einnahme von viermal drei Kapseln der Fixkombination nach den Mahlzeiten sowie je eine 20-mg-Tablette oder -Kapsel Omeprazol morgens und abends (s. Tab. 3). Die Behandlungsdauer beträgt mindestens zehn Tage. Diese Therapieform ist aufgrund der großen Tablettenzahl verteilt auf vier Einnahmezeitpunkte komplex.

Compliance sichern

Durch die Erläuterung der Tabletteneinnahme und eindeu­tige Anweisungen (je komplexer die Therapie, umso wichtiger) kann in der Apotheke ein wichtiger Beitrag zur erfolgreichen Durchführung der Eradikationstherapie geleistet werden. Das Einnahmeschema sollte zunächst mündlich erklärt und zudem schriftlich ausgehändigt werden (s. Tab. 3).

Formale Endpunktstudien zum Eradikationserfolg in Abhängigkeit des Einnahmezeitpunktes existieren nicht. Die Adhärenz sinkt mit zunehmender Zahl der Einnahmezeitpunkte. Unter Abwägung der Vor- und Nachteile wird die Einnahme aller Komponenten zusammen und nicht gesplittet empfohlen, da dies die Adhärenz verbessert. Pylera^® und Omeprazol sind nach der Mahlzeit mit einem vollen Glas Wasser (250 ml) einzunehmen, um das Risiko einer Ösophagusulzeration durch Tetracyclinhydrochlorid zu verringern. Dies ist besonders wichtig bei der vor dem Schlafengehen eingenommenen Dosis [3].

Keine Wirkung ohne Nebenwirkungen

Zudem sollten Patienten vor Therapiebeginn mögliche Nebenwirkungen erläutert werden, um die Compliance und damit den Eradikationserfolg günstig zu beeinflussen. Die Nebenwirkungen der Bismuth-basierten Quadrupeltherapie in Kombination mit Omeprazol entsprechen dem bekannten Sicherheitsprofil der Einzelkomponenten als separat angewendete Arzneimittel. Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen (sehr häufig) während der Behandlung mit der Fixkombination sind: anormale Fäzes, Diarrhö, Übelkeit und Dysgeusie (metallische Geschmacksempfindung).

Säurehemmung ist entscheidend

Für die Wirksamkeit von Amoxicillin und Clarithromycin ist das Ausmaß der Säurehemmung entscheidend. Daher wird in der H.-pylori-Therapie die zweifache PPI-Standarddosis empfohlen (Einnahme morgens und abends). Zudem wird die Säurehemmung durch die korrekte Anwendung des Protonenpumpeninhibitors (PPI) bestimmt. In der Regel erfolgt die Einnahme auf nüchternen Magen, in den Fachinformationen der PPI sind allerdings unterschiedliche Informationen hinsichtlich der Nahrungsaufnahme zu finden. Wie bereits erläutert wird aus Gründen der Compliance dennoch die Einnahme nach der Mahlzeit (gemeinsam mit der Pylera^®-Dosis) empfohlen. PPI sind in ihrer Wirkung zudem vom genetisch determinierten Polymorphismus CYP450 2C19 abhängig (gilt vor allem für razemisches Omeprazol und Lansoprazol, eingeschränkt auch für die übrigen PPI). Ansonsten weisen die Substanzen die gleiche Wirksamkeit auf und könnten theoretisch gegeneinander ausgetauscht werden. Zugelassen ist Pylera^® allerdings nur in Kombination mit Omeprazol 20 mg. Wichtig: Nach einer erfolgreichen Eradikationstherapie sollte die Indikation vor jeder Neu- oder Folgeverordnung eines Protonenpumpeninhibitors gewissenhaft geprüft werden!

Erst kürzlich erteilte die Food and Drug Administration der USA (FDA) die Zulassung für zwei Behandlungsoptionen, die noch einmal Bewegung in die verfahrene Situation erfolgloser H.-pylori-Eradikationsregime bringen könnten [4]. Die Zweifachtherapie Voquezna^TM Dual Pak mit den Wirkstoffen Amoxicillin und Vonoprazan sowie die Dreifachtherapie Voquezna^TM Triple Pak, die zusätzlich Clarithromycin enthält, zeigten in Studien hohe Eradikationsraten, die hoffnungsvoll stimmen. Hintergrund dieses positiven Effektes könnte die Wirksamkeit des neuartigen Säureblockers Vonoprazan sein. Vonoprazan, das nicht in Deutschland zugelassen ist, hemmt die basale und die stimulierte Magensäuresekretion an den Belegzellen des Magens durch eine Kompetition mit Kalium. Die nahezu maximale Hemmung der H⁺/K⁺-ATPase besteht bereits ab der ersten Einnahme. Aufgrund der Säurestabilität ist keine magensaftresistente Darreichungsform erforderlich, und die Tabletten müssen nicht strikt vor einer Mahlzeit eingenommen werden. Dieses neue Therapieregime hat das Potenzial, Schwachstellen bestehender Eradikationsbehandlungen, wie mangelnde Säurehemmung sowie zu komplexe Dosierschemata, zu adressieren und ein hieraus resultierendes Therapieversagen abzuwenden. Bleibt abzuwarten, ob und wann diese Option auf dem deutschen Markt verfügbar sein wird. |