Gute Aussichten für Diabetiker

Für den mahlzeitenbezogenen Insulin-Ersatz stehen gegenwärtig kurz- und schnellwirksame Insulin-Analoga zur Verfügung: Insulin aspart (z. B. Novo­rapid^®), Insulin lispro (z. B. Humalog^®)und Insulin glulisin (Apidra^®) werden zügiger resorbiert und wirken rascher als Normal-Insulin. Sie erleichtern durch den Wegfall des Spritz-Ess-Abstandes das Einhalten des Therapie­regimes und das Beherrschen postprandialer Blutzucker-Spiegel [1].

Noch kürzer und schneller

Als vielversprechendes prandiales Insulin-Analogon der zweiten Generation erwies sich AT278 U500 in einer randomisierten, doppelblinden Cross-over-Studie mit 38 männlichen Typ-1-Diabetikern. Die hochkonzentrierte schnell wirksame Insulin-aspart-Formulierung enthält einen Hilfsstoff, der die Gewebepermeabilität an der subkutanen Injektionsstelle durch eine vorübergehende Störung der Calcium-abhängigen Zelladhäsion erhöht. Die Konzen­tration von 500 Einheiten (E)/ml soll vor allem Insulin-resistenten Diabetikern mit hohem Insulin-Bedarf die Dosierung erleichtern. In der Studie trat die Wirkung nach einer subkutanen Einzeldosis von AT278 U500 zehn Minuten früher ein als bei standardmäßigem Insulin aspart U100 (Novo­rapid^® 100 E/ml). Zudem konnte eine signi­fikant überlegene Senkung des Blut­zucker-Spiegels gezeigt werden [2].

Die gleiche neuartige Insulin-aspart-Formulierung wurde bereits in der Standardkonzentration 100 E/ml untersucht (AT247 U100). Im Vergleich zu Insulin aspart (Novorapid^® 100 E/ml) und schnell wirksamem Insulin aspart (Fiasp^® 100 E/ml) führte AT247 U100 wie AT278 U500 zu einer noch schnelleren Resorption und einem früheren Wirkeintritt [1].

Eine ultraschnelle Insulin-lispro-­Formulierung (Biochaperone^® Lispro) konnte in einer randomisierten, doppelblinden Cross-over-Studie bei 35 Typ-1-Diabetikern postprandiale Blutzucker-Werte wirksamer reduzieren als das auf dem Markt befindliche Insulin lispro (Humalog^®). Für eine beschleunigtere subkutane Resorption sorgen enthaltenes Citrat sowie ein modifiziertes Oligosaccharid [3]. Seit März 2020 ist bereits ein ultraschnelles Insulin lispro mit Lyumjev^® in der EU zugelassen [4].

Nur noch einmal wöchentlich?

Basal-Insuline sollen den Blutzucker-Spiegel auch im Fastenzustand konstant halten. Dafür stehen bisher Neutral-Protamin-Hagedorn(NPH)-Insulin, Insulin detemir sowie Insulin glargin und Insulin degludec zur Verfügung. Die Applikation erfolgt je nach Insulin in der Regel ein- bis zweimal täglich [5].

In der Entwicklung befinden sich derzeit zwei langwirksame Insulin-Analoga, die nur noch einmal wöchentlich injiziert werden müssen: Basal-Insulin Fc (Eli Lilly) und Insulin icodec (Novo Nordisk). Basal-Insulin Fc ist ein Fusionsprotein bestehend aus einem Einzelketten-Insulin und einer humanen Immunglobulin-G(IgG)-Fc-Domäne. Die Halbwertszeit von 17 Tagen soll eine einmal wöchentliche Injektion ermöglichen. In einer randomisierten, offenen Phase-II-Studie konnte die Nichtunterlegenheit bei der glykämischen Kontrolle gegenüber Insulin degludec gezeigt werden [6].

Im Oktober 2022 gab Novo Nordisk die Ergebnisse der klinischen Studie ONWARDS 5 bekannt, eine von sechs randomisierten, kontrollierten Phase-III-Studien, welche die Sicherheit und Wirksamkeit von Insulin icodec an 1085 Patienten mit Typ-2-Diabetes untersuchte. Die 52-wöchige subkutane Injektion führte zu einer geschätzten Reduktion des HbA_1c-Werts von -1,68% im Vergleich zu -1,31% bei täglich verabreichten Basal-Insulinen (Insulin degludec, Insulin glargin) und belegte damit die Nichtunterlegenheit von Insulin icodec. Diese ultralang wirkende Insulin-Formulierung bindet nach subkutaner Applikation reversibel an Serumalbumin und bildet damit ein zirkulierendes Depot, aus dem das Insulin gleichmäßig über eine Woche freigesetzt wird. Die Halbwertszeit beträgt 196 Stunden. Novo Nordisk strebt in den USA, der EU und China einen Antrag auf Zulassung für Insulin icodec in der ersten Jahreshälfte 2023 an [7, 8].

Welcher Insulin-pflichtige Diabetes­patient wünscht es sich nicht: Insulin zum Einnehmen. Die orale Verabreichung würde nicht nur die Applikation enorm erleichtern, diskutiert wird auch eine stärkere Annäherung an den physiologischen Insulin-Transport. Wissenschaftler vermuten, dass oral aufgenommenes Insulin, anders als subkutan appliziert, einen First-Pass-Effekt durchläuft und im peripheren Kreislauf kaum erscheint. Interindividuelle Magenentleerung und gastrointestinale Permeabilität stellen die Entwicklung jedoch vor eine Herausforderung [9, 10].

Das Pharmaunternehmen Oramed Pharmaceuticals Inc. entwickelte mit ORMD-0801 eine orale Insulin-Formulierung in Form einer magensaftresistenten Kapsel. Hilfsstoffe wie ein Trypsin-Inhibitor aus der Sojabohne und Dinatrium-Ethylendiamintetra­acetat (EDTA) sollten eine Protolyse des Wirkstoffs hemmen bzw. bei der Resorption helfen [9]. Nach vielversprechenden Phase-II-Studien verfehlte ORMD-0801 in einer randomisierten, kontrollierten, multizentrischen Phase-III-Studie jedoch den primären Endpunkt, der eine Reduktion des HbA_1c-Werts bei Patienten mit Typ-2-Diabetes nach 26-wöchiger Ein­nahme vorsah. Angesichts des ent­täuschenden Outcomes wird das Pharmaunternehmen die Untersuchungen zu ORMD-0801 daher wahrscheinlich einstellen [11].

Aber damit ist das Thema des oral applizierten Insulins nicht vom Tisch. Im April 2023 gaben Wissenschaftler des Royal Melbourne Institute of Technology (RMIT) bekannt, dass sie in einer präklinischen Studie gute Ergebnisse mit einer oral einzunehmenden Kapsel mit einem langwirksamen Insulin erzielt hätten. Die Kapsel ist magensaftresistent überzogen und das Insulin im Inneren von fetthaltigem Nanomaterial umgeben, sodass es die Darmwand passieren kann. Die Forscher des RMIT hoffen, nach weiteren präklinischen Tests schnellstmöglich in die klinische Phase übergehen zu können. Für kurzwirksame Insuline eignet sich die Applikation mit dieser Kapsel nicht, da der Wirkeintritt ver­zögert ist [12, 13].

„Smartes“ Insulin

Ein spannendes Forschungskonzept sind Glucose-sensitive Insulin-Abgabesysteme, die auf die physiologische Dynamik des Blutzucker-Spiegels reagieren und angepasste Insulin-Dosierungen abgeben. Angesichts der noch zu bewältigenden Herausforderungen bezüglich Biokompatibilität, Sicherheit und Dosiergenauigkeit stellt solch ein „smartes“ Insulin Zukunftsmusik dar [14, 15]. Doch aus präklinischen Untersuchungen gibt es bereits Ergebnisse. So veröffentlichten beispielsweise im März 2023 chinesische Wissenschaftler eine Arbeit, in der sie Lipid-Nanopartikel als Insulin-Träger in einem Typ-1-Diabetes-Mausmodell einsetzten [16]. Dabei bildeten die Lipid-Nanopartikel auf Phenylboronsäure-Basis mit Insulin einen Insulin-Komplex, aus dem in einer Glucose-Lösung konzentrationsabhängig Insulin freigesetzt wird. Bei den Mäusen führte die Applikation dieses Glucose-responsiven Insulins zu einer Blutzucker-induzierten Insulin-Freisetzung und im Vergleich zu nativem Insulin zu einer besseren Blutzucker-Kontrolle. |