Ein Jugendlicher nach Nierentransplantation

In der Klinischen Pharmazie dreht sich alles um den Patienten, um Leitlinien und um das klinische Ergebnis. Bearbeiten Sie mit uns diesen Patientenfall und erlernen Sie so zusätzliches therapeutisches Wissen.

In diesem Artikel lesen Sie:

• welche prophylaktischen Therapien bei der Behandlung von transplantierten Patienten notwendig sind.
• welche unerwünschten Arzneimittelwirkungen unter einer solchen Therapie auftreten können.
• zu welchen Aspekten Sie den Patienten oder seine Angehörigen schulen können.

Die verordnete Medikation besteht aus:

Ciclosporin (Sandimmun optoral^®) 200 mg/d

Valganciclovir (Valcyte^®) 2 × 500 mg/d

Natamycin (Pimafucin^®) 3 × 1

Cotrimoxazol Di + Fr 2 × 960 mg

Posaconazol (Noxafil^®) 2 × 200 mg/d

Amlodipin 1 × 5 mg/d

Colecalciferol (Vigantoletten^®) 1 × 1000 IE/d

Eisen(II)-glycin-sulfat-Komplex (Ferrosanol duodenal mite^®) 1 × 50 mg Fe²⁺/d

Prednisolon 10 mg/d, Reduktion nach Angabe

Therapieprinzipien

Die Therapie zur Immunsuppression basiert auf einer Kombination mehrerer Wirkstoffe, eine hochdosierte Monotherapie führt zu erhöhten Nebenwirkungen und sollte vermieden werden. In den ersten drei Monaten wird üblicherweise eine erhöhte Dosis der immunsuppressiven Kombinationstherapie gewählt, ein Corticosteroid ergänzt und oft auch eine Induktion mit Biologika (Interleukin-2-Rezeptor-Antikörper oder Anti-Thymocyte Globulin [ATG]) angesetzt, danach kann reduziert werden. Die meisten Patienten erhalten zur Immunsuppression einen Calcineurin-Inhibitor und einen Antimetaboliten. In den letzten Jahren hat sich bei den Calcineurin-Inhibitoren ein Trend hin zu Tacrolimus durchgesetzt, bei den Antimetaboliten wird meist Mycophenolat-Mofetil gewählt. Diese Kombination ist die am häufigsten verwendete Basis der Therapie. Leider gibt es keinen Marker zur Dosisfindung, so dass aus Sicherheitsgründen meist zu hoch dosiert werden muss. Eine Kontrolle der Dosierung findet über die Bestimmung der Blutspiegel statt. Zusätzlich ist eine Infektionsprophylaxe erforderlich, die sich am Risikopotenzial des einzelnen Patienten orientiert und an der Spenderniere.

Immunsuppressiva

Calcineurin-Inhibitoren. Ciclosporin (CsA) und Tacrolimus (Tac) gehören zu den sogenannten Calcineurin-Inhibitoren, die bei den meisten Organtransplantierten eingesetzt werden. Die Wirkstoffe hemmen die Aktivierung von Calcineurin, einer Phosphatase, die für die Aktivierung von T-Zellen und deren Proliferation eine wichtige Rolle spielt. Ebenfalls wird die Bildung von Interleukin 2 (IL-2), einem wichtigen Faktor bei der Aktivierung von Entzündungsreaktionen, unterbunden. Beide Substanzen haben eine ähnliche Kinetik und weisen viele Interaktionen mit CYP3A4 auf, über das sie extensiv verstoffwechselt werden. Mit Inhibitoren des Glykoprotein-P (P-gp-Inhibitoren) sind ebenfalls Wechselwirkungen möglich, die zu erhöhten Blutspiegeln und damit verstärkter Toxizität führen können. Klassische Nebenwirkungen neben der Nephrotoxizität sind Neurotoxizität, Hypertonie, Hyperglykämie und Tremor. Typisch für Ciclosporin ist eine Gingiva-Hyperplasie, während Tacrolimus häufig Durchfälle verursacht [3]. Die Therapieüberwachung erfolgt durch Messung der Tal-Spiegel.

Antimetabolite. Zu den Antimetaboliten gehören Azathioprin und Mycophenolsäure (MPA), wobei letztere wegen der geringeren Nebenwirkungen und spezifischeren Wirkung heutzutage überwiegend eingesetzt wird. MPA hemmt selektiv das Enzym Inosinmonophosphat-Dehydrogenase, welches für die Biosynthese von Guanosin von Bedeutung ist. Dadurch werden die DNA-Synthese und die Proliferation von B- und T-Zellen gehemmt. Im Unterschied zu den Calcineurin-Inhibitoren ist Mycophenolsäure nicht nephro- oder neurotoxisch und verursacht keine Hypertonie. Häufig treten dosisabhängig gastrointestinale Probleme auf. Gefürchtet sind die selteneren hämatologischen Nebenwirkungen und die progressive multifokale Leukoenzephalopathie. Für Mycophenolsäure sind Wechselwirkungen mit Ciclosporin, Pantoprazol, Aciclovir und diverse Antibiotika beschrieben. Auch hier wird im Allgemeinen der Tal-Spiegel bestimmt.

Proliferationssignal-Hemmer (mTORi). Sirolimus und Everolimus binden an Immunophilin und hemmen somit die Zellantwort auf IL-2 und im Weiteren somit die T-Zell-Proliferation und den Zellzyklus [5]. Sirolimus unterscheidet sich von Everolimus durch eine deutlich längere Halbwertszeit. Die Metabolisierung erfolgt analog zu den Calcineurin-Inhibitoren über CYP3A4 und definiert somit auch das Interaktionspotenzial. Interaktionen mit P-gp sind ebenfalls beschrieben. Nebenwirkungen sind Hyperlipidämie, Thrombozytopenie und Leukopenie. Sirolimus wird einmal täglich eingenommen, Everolimus zweimal täglich. Beide Substanzen werden aber nicht in Monotherapie angewendet. Eingesetzt werden sie in der Regel bei Unverträglichkeiten der Standardtherapie.

Glucocorticoide. Glucocorticoide werden von Beginn an eingesetzt. An Tag 1 bis 3 werden 100 mg/Tag gegeben und dann sukzessive auf 15 mg/d (Monat 1), dann 10 mg/d (Monat 3) und ab dem 6. Monat nach Transplantation auf 7,5 bis 5 mg/d als Erhaltungstherapie reduziert. Besonders bei präpubertierenden Kindern sind wegen des Risikos z. B. von Wachstumshemmung möglichst geringe Dosen erstrebenswert.

Biologika. Interleukin(IL)-2-Rezeptorantagonisten gelten in der Induktionstherapie vor oder während der Transplantation als Mittel der ersten Wahl bei erhöhtem Abstoßungs­risiko.

Prophylaxe

Immunsupprimierte Patienten haben ein erhöhtes Risiko für bakterielle, virale und fungale Infektionen. In den ersten sechs Monaten nach der Transplantation ist das Erkrankungsrisiko besonders hoch [6]. Regelmäßig zur Prophylaxe eingesetzt werden die folgenden Substanzen:

Aciclovir/Valaciclovir/Valganciclovir/Ganciclovir. Diese Nukleosid-Analoga werden bei Viruserkrankungen und zu deren Prophylaxe verwendet. Die aktivierten Phosphate hemmen die Virus-DNA-Polymerase und führen zu einem Kettenabbruch bei der DNA-Synthese. Valaciclovir ist der Valin-Ester des Aciclovir und somit ein Prodrug. Beide Substanzen werden zur Prophylaxe und Therapie von Varizella-zoster-Infektionen eingesetzt. Valganciclovir und ­Ganciclovir werden zur Prophylaxe von Cytomegalie-Virus(CMV)-Erkrankungen eingesetzt. Die Substanzen sollen Aciclovir überlegen sein. Bei Ganciclovir ist zu bedenken, dass es eine Knochenmarkdepression auslösen kann [7, 8].

Cotrimoxazol. Cotrimoxazol wird zur Prophylaxe der Pneumocystis-jirovecii(PCJ)-Pneumonie und bei Nierentransplantierten auch zur Vermeidung von Harnwegsinfekten eingesetzt. Die vorgeschlagene Dosis beträgt 480 mg täglich für sechs Monate nach Transplantation [9]. Eine Alternative zu Cotrimoxazol zur PCJ-Prophylaxe ist Pentamidin zur Inhalation, welches aber den üblichen Substanzen nicht überlegen ist [7].

Antimykotika. Topische und systemische Antimykotika werden zur Vermeidung von oesophagialen Candida-Infektionen verwendet. Eingesetzt werden als Substanzen Nystatin, Amphotericin B und Pimafucin. Die Dauer der Prophylaxe liegt zwischen ein und sechs Monaten, in einigen Fällen werden auch zwölf Monate empfohlen.

Systemische Pilzinfektionen. Als Therapieoptionen stehen sowohl Itraconazol und Fluconazol als auch Amphotericin B und Voriconazol sowie Posaconazol zur Verfügung. Die Auswahl der jeweiligen Substanz orientiert sich am Erregerspektrum. Der Vorteil von Posaconazol und Voriconazol liegt in ihrer Wirksamkeit auch gegen Aspergillus-Arten. Die Dauer der Therapie richtet sich nach dem Schweregrad der zugrunde liegenden Erkrankung und dem klinischen Ansprechen [10].

Abstoßungsreaktionen

Als erste Empfehlung zur Therapie von Abstoßungsreaktionen gelten Glucocorticoide in hoher Dosierung (Methylprednisolon 250 bis 500 mg/d für drei Tage). Empfohlen wird dann gegebenenfalls eine Umstellung von Ciclosporin auf Tacrolimus. Je nach Art der Abstoßungsreaktion werden auch Antikörper eingesetzt.

Auf eine nicht abgesprochene Selbstmedikation sollte in den meisten Fällen verzichtet werden. Unter der Therapie mit Ciclosporin, aber auch mit Tacrolimus, ist eine gute Mundhygiene, unter Umständen unter Einbeziehung des Zahnarztes, unverzichtbar. Da unter Calcineurin-Inhibitoren eine erhöhte Inzidenz von Melanomen beobachtet wurde, ist die Anwendung eines Sonnenschutzes mit hohem Lichtschutzfaktor empfehlenswert. Die Galenik der einzelnen Arzneimittel ist ebenfalls zu beachten, auch im Hinblick auf die Einnahmezeitpunkte. Bei der Abgabe sind die Regelungen des Substitutionsverbotes zu beachten. So wird sichergestellt, dass immer dasselbe Präparat abgegeben wird und schwankende Spiegel werden vermieden. Ein Austausch im Rahmen von Rabattverträgen sollte bei diesen Präparaten gegebenenfalls unter Angabe pharmazeutischer Bedenken unterbleiben.

Als weiterer wichtiger Punkt ist das Einhalten von Impfempfehlungen ein wichtiger Beratungsaspekt in der Apotheke, ebenso wie die Unterstützung bei der Tablettengabe und einer fortlaufenden Analyse der Interaktionen.

Kurzbeschreibung des Patienten (S)

Mathias Hoffmann ist ein 15-jähriger Patient nach erfolgreicher Nierentransplantation. Er leidet an einer invasiven Pilzinfektion und Gingiva-Hyperplasie. Probleme bestehen mit der Einnahme von Noxafil^®-Suspension.

Objektive Parameter und relevante Ziele (O)

siehe Kasten „Vitalparameter und Laborwerte“

Gingiva-Hyperplasie

Befund (A)

Ziel

• Vermeidung der Gingiva-Hyperplasie
• Interaktionsmanagement
• Sicherstellung der Adhärenz

Abweichungen und leitliniengerechte Therapie

Laut dem Plan der Ambulanz bekommt der Patient Valcyte^® 500 mg zweimal täglich. Valcyte^® gibt es nicht mit 500 mg Valganciclovir. Mit 500 mg auf dem Markt ist Valtrex^®, das aber als Wirkstoff Valaciclovir enthält, das nicht optimal zur CMV-Prophylaxe geeignet ist. Auf Grund der ähnlichen klingenden Handelsnamen und Inhaltsstoffe ist es zu einer Verwechslung gekommen Valcyte^® (Valganciclovir) wird mit 450 mg zweimal täglich verabreicht. Die Dosisberechnung erfolgt hierbei nach der Formel 7 × KOF × CrCl (nach Schwartz). Danach ist eine Dosis von 1250 mg anzusetzen, die maximale Tagesdosis liegt aber dann bei 900 mg. Entsprechend sollte der Plan auf 450 mg Valganciclovir zweimal täglich abgeändert werden. Laut Leitlinie erfolgt die Therapie nach Nierentransplantation mit einem Calcineurin-Inhibitor, einem Antimetaboliten und Steroiden. Unter Mycophenolat traten deutlich mehr virale Infekte und ein möglicherweise erhöhtes Risiko von onkologischen Erkrankungen auf. Bei geringem immunologischem Risiko ist auch eine Monotherapie mit Tacrolimus möglich [11, 12].

Handhabungsprobleme. Matthias Mutter wünscht sich Noxafil^®-Tabletten statt einer Suspension. Da Tabletten mit 100 mg Posaconazol zur Verfügung stehen, könnte hier umgestellt werden. Die Dosierung entspricht jedoch nicht den Angaben aus der Fachinformation, dort sind 300 mg Posacon­azol einmal täglich angegeben, jedoch wird häufig eine andere Dosierung nach den entsprechenden Protokollen der einzelnen Behandlungszentren angesetzt. Bevor die Umstellung erfolgt, sollte dieser Umstand mit dem behandelnden Transplantationszentrum abgeklärt werden, jedoch ohne die Mutter zu verunsichern. Es sollte kein stetiger Wechsel zwischen Suspension und Tabletten stattfinden, aufgrund der unterschiedlichen Resorption.

Therapieziel. Die Harnsäurespiegel sind bei dem Patienten sehr hoch, so dass eine Therapie mit Allopurinol angesetzt werden sollte. Aufgrund der vorherigen Hautreaktion auf Voriconazol (V-fend^®) wird Allopurinol einschleichend mit 100 mg/d, Steigerung in wöchentlichen Abständen auf bis zu 300 mg/d dosiert.

Nebenwirkungen. Ein Mundwasser ist nicht die optimale Therapie der Gingiva-Hyperplasie. Je nach Schweregrad sollte über eine Umstellung auf Tacrolimus nachgedacht werden, da die Hyperplasie eine häufige und spezifische Nebenwirkung von Ciclosporin ist.

Interaktionen. Weiterhin sind die Ciclosporin-Spiegel recht hoch, was an der Interaktion mit Posaconazol liegen könnte (CYP3A4- und P-gp-Hemmung) [13]. Auch hier kann sich eine Umstellung auf Tacrolimus positiv auswirken. Zu erzielende Tal-Spiegel sollten zwischen 5 und 15 ng/ml liegen. Wird Allopurinol angesetzt, sind ebenfalls keine Interaktionen mit Tacrolimus zu erwarten, ganz im Unterschied zu Ciclosporin. Allopurinol sollte angesetzt werden, nachdem die Umstellung auf Tacrolimus erfolgt ist. Die Umstellung erfolgt unter Spiegel-Kontrolle. Am Abend wird die letzte Ciclosporin-Dosis verabreicht, dann wird die Tacrolimus-Therapie mit 0,08 bis 0,1 mg/kg/Tag verteilt auf zwei Dosen begonnen. Am 3. Tag werden die Tacrolimus-Tal-Spiegel gemessen und dann je nach Spiegel weiter dosiert.

Auch bei Prednisolon sind höhere Spiegel zu erwarten. Hier wird die Therapie jedoch ohnehin herunterdosiert, daher ist keine akute Intervention notwendig. Durch den Einsatz von Methylprednisolon hätte man dieses Problem jedoch von vorneherein ausschalten können, da Methylprednisolon nur in sehr geringem Umfang über CYP3A4 verstoffwechselt wird.

Sonstige Hinweise. Einnahmehinweise und Handhabung sind bei diesen Tabletten wichtig. So sollte Tacrolimus unbedingt nüchtern und sofort nach der Entnahme aus dem Blister eingenommen werden. Auch sollten die Kapseln, ebenso wie die Noxafil^®-Tabletten, auf keinen Fall geteilt oder anders manipuliert werden. Vigantoletten^® müssen unbedingt im Umkarton aufbewahrt werden. Bei Noxafil^® und auch Valcyte^® sollte die Einnahme zum Essen erfolgen. Ein Einnahmeplan mit diesen Hinweisen ist zu erstellen.

weitere Interventionen:

• Medikationsplan erstellen mit Einnahmezeitpunkten und Handhabung
• Grippeschutzimpfung, aber nicht vor sechs Monaten nach Transplantation, keine Lebendimpfungen
• Einhaltung von Hygienemaßnahmen

Medikationsmanagement

Tacrolimus wurde bei dem Patienten angesetzt und auf einen Tal-Spiegel von 10 ng/ml eingestellt. Die Gingiva-Hyperplasie hat sich zurückentwickelt. Allopurinol ist mit 100 mg als Startdosis angesetzt worden. Eine Kontrolle der Harnsäurespiegel lag noch nicht vor. Mit dem neuen Einnahmeplan wurden die Einnahmezeitpunkte von Tacrolimus auf alle zwölf Stunden festgelegt. Ein Blutdruckmessgerät mit einer Kindermanschette wurde angeschafft, um die Selbstkontrolle zu verbessern. Die Namensproblematik Valcyte^®/Valtrex^® wurde geklärt. Der Patient bekommt Valcyte^® 450 mg zweimal täglich. Der Medikationsplan wurde ebenfalls entsprechend angepasst. Auch der Einnahmezeitpunkt von Ferrosanol^® wurde in dem neuen Plan auf abends vor dem Schlafen festgelegt. Hygienemaßnahmen wurden mit Matthias besprochen, ebenso wie die Anwendung von Sonnencreme mit einem Lichtschutzfaktor von 25. Auch die Notwendigkeit des Verzichts auf Zigaretten und Alkohol wurde diskutiert. Aufgrund der Pilzinfektion wurde auch noch ­einmal auf Maßnahmen zur Vermeidung von Fußpilz hingewiesen. |