Pharmazie

Phospho-Proteomik

Nebenwirkungsarmen Opioiden auf der Spur

Berlin - 26.06.2018, 11:30 Uhr

Die Signaltransduktion von Opioiden ist komplex - anhand des Phosphrylierungsmusters lassen sich Rückschlüsse auf die Nebenwirkungen ziehen. (von links nach rechts: µ-, delta- und kappa-Opioid-Rezeptor, Foto: Imago)

Die Opioid-Krise zeigt – starke Opiate sind Segen und Fluch zugleich. Doch wie lassen sich potente Analgetika herstellen, die auch verträglich sind? Ein interdisziplinäres Forscherteam hat eine Methode entdeckt, mit der sich erwünschte von unerwünschten Opioidwirkungen unterscheiden lassen. Dieser Ansatz könnte auch die Entwicklung von nebenwirkungsärmeren Opioiden beschleunigen.

Opioide zählen zu den wichtigsten Medikamenten in der Schmerztherapie. Die Kehrseite sind schwere Nebenwirkungen wie etwa Abhängigkeit oder Hemmung des Atemzentrums, was zum Tode führen kann.

Einer aktuellen Forschungsarbeit zufolge, deren Ergebnisse in dem Journal „Science“ veröffentlicht wurden, könnte es in Zukunft möglich sein, nebenwirkungsärmere Opioide zu entwickeln. Denn ein Forscherteam mit Wissenschaftlern vom Max-Planck-Institut für Biochemie in Martinsried, der Universität Innsbruck und der Temple University, USA, ist es gelungen, die positiven und negativen Wirkungen von bestimmten Opioiden im Gehirn sichtbar zu machen.

Ein Molekül löst 1000 Phosphorylierungen aus

Als Beispiel haben die Forscher Substanzen gewählt, die agonistisch am kappa-Opioid-Rezeptor wirken. Im Gegensatz zum µ-Rezeptor bewirkt die Aktivierung des kappa-Rezeptors zwar keine Abhängigkeit oder Atemdepression, jedoch kann diese zur Dysphorie oder gar Aversion führen.

Die Aktivierung eines Opioid-Rezeptors führt zu einer Kettenreaktion, bei der mehr als tausend verschiedene Proteine beteiligt sind, die durch Phosphorylierung aktiviert werden. Und diese Phosphorylierungen lassen sich mit der sogenannten Phospho-Proteomik, einer neuen Massenspektroskopie-Technik, detektieren. Das Phosphorylierungsspektrum einer Substanz bestimmt das Wirkungs- und Nebenwirkungsprofil eines Arzneistoffs.

„In unserer Studie haben wir die Aktivierung von Signalwegen im Gehirn, die für gewünschte Wirkungen von Opioiden wie zum Beispiel Schmerzlinderung verantwortlich sind, untersucht. Im Gegensatz dazu führt die parallele Aktivierung anderer Signalwege zu unerwünschten Nebenwirkungen”, erklärt Jeffrey Liu, der Erstautor der Studie in einer Pressemeldung des Max-Planck-Instituts für Biochemie in München.

Mit Phosphorylierungsprofil Nebenwirkungen erkennen

Die Forscher haben die Phosphorylierungskaskaden, die durch experimentelle kappa-Opioid-Rezeptor-Agonisten hervorgerufen werden, an Gewebeproben aus Mäusegehirnen untersucht. Dabei konnten sie unter anderem identifizieren, an welcher Stelle der Signalkette die Nebenwirkung Aversion entsteht. „Wir sahen, dass die Aktivierung des mTOR Signalweges die herausragende Gemeinsamkeit bei jenen Substanzen ist, die Aversionen hervorrufen“, so Christoph Schwarzer, Pharmakologe an der Medizinischen Universität Innsbruck.

Möglicher Schlüssel zu nebenwirkungsarmen Opioiden

Nach Informationen der Forschergruppe lassen sich mehr als 50.000 Phosphorylierungsorte mit der neuen Massenspektroskopie-Technik auf einmal untersuchen. Die Gruppe plant weitere gemeinsame Projekte, um die Auswirkungen von Opioiden auf das Gehirn noch besser zu verstehen. Eine Weiterentwicklung dieser Forschung könnte den Schlüssel zu nebenwirkungsärmeren Opioiden liefern.

Vor dem Hintergrund der Opioid-Krise in den USA kommt der Opiat-Forschung eine besondere Bedeutung zu. „Die derzeit epidemisch auftretenden Todesfälle im Zusammenhang mit Opioiden in den USA sind ein schockierendes Beispiel für die möglichen Folgen der Verschreibung von Arzneimitteln mit starken Nebenwirkungen, beispielsweise Abhängigkeit. Mit Hilfe der Massenspektrometrie lassen sich die Wirkungen von Medikamenten umfangreich erfassen, sodass die Entwicklung neuer Medikamente mit weniger Nebenwirkungen optimiert werden kann” ,erklärt Matthias Mann, Massenspektroskopie-Experte am Max-Planck Institut.