Pharmazie

EU-Zulassungsempfehlung für Meropenem/Vaborbactam

Neue Antibiotika-Hoffnung bei gramnegativen Bakterien

Berlin - 25.09.2018, 17:50 Uhr

Meropenem/Vaborbactam soll unter anderem bei nosokomialen Pneumonien durch multiresistente gramnegative Erreger eingesetzt werden. (r / Foto: Kateryna_Kon / stock.adobe.com)

Der Humanarzneimittelausschuss der EMA empfiehlt ein neues Antibiotikum zur Zulassung. Die Kombination des bereits etablierten Carbapenems Meropenem und dem neuen Betalactamase-Inhibitor Vaborbactam in Vabomere^® soll bei Infektionen mit multiresistenten gramnegativen Erregern zum Einsatz kommen. Nimmt die MRSA-Prävalenz in Deutschland ab, steigen Infektionen mit multiresistenten gramnegativen Bakterien.

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der EMA hat der Europäischen Kommission ein neues Antibiotikum zur Zulassung empfohlen: Vabomere^® enthält eine Kombination aus dem bereits seit Jahren eingesetzten Carbapenem Meropenem und dem Betalactamase-Inhibitor Vaborbactam. Die FDA hat Vabomere^® bereits im August 2017 zugelassen.

Meropenem als Fixkombi in den USA zugelassen

Therapie, Resistenz und Pipeline

Infektionen mit Klebsiella pneumoniae

Der Betalactamase-Inhibitor Vaborbactam ist neu. Vaborbactam inaktiviert unter anderem Klebsiella-pneumoniae-Carbapenemasen (KPC). KPC zeichnen für eine Großteil der Carbapenem-resistenten Enterobacteriacae in den Vereinigten Staaten verantwortlich. Diese sind von den U.S. Centers for Disease Control als akute mikrobiellle Bedrohung eingestuft worden. In Deutschland sorgte Klebsiella pneumoniae 2017 als „Killerkeim des Frankfurter Universitätsklinikum“ für Aufruhr.

MRSA auf dem Rückzug

Die Kombination Meropenem plus Vaborbactam soll nun auch den Kampf gegen multiresistente gramnegative Erreger in Europa unterstützen. Multiresistente gramnegative Bakterien (MRGN), MRGN 3 und insbesondere MRGN 4, stellen zunehmend ein Problem dar. Waren noch vor Jahren MRSA wohl ein Synonym für Multiresistenzen und hierbei der meist zitierte Paradekeim, so ist laut Prof. Dr. med. Christoph Lübbert „eine Abnahme der MRSA-Prävalenz in Deutschland“ zu verzeichnen. Beim KlinPharm Update 2018 erklärte der Leiter des Fachbereichs Infektions- und Tropenmedizin am Universitätsklinikum Leipzig (UKL), dass „der Köcher“ bei MRSA-Infektionen gut gefüllt ist und meint damit die antibiotischen Möglichkeiten. Mit dieser Einschätzung ist der Arzt für Innere Medizin, Gastroenterologie, Infektiologie und Tropenmedizin nicht allein. Denn: „Während es bei MRSA seit 2010 eine Tendenz zur Verringerung der Inzidenz von MRSA-bedingten Infektionen und Resistenzraten gibt, weisen die vorliegenden Daten auf eine weitere Zunahme bei Besiedelungen mit MRGN hin“, schreibt das Robert-Koch-Institut in seinem Epidemiologischen Bulletin 2017.

Wann darf Vabomere^® eingesetzt werden?

Meropenem und Vaborbactam sollen helfen, die Lücke bei MRGN 4 zu verkleinern. Der Betalactamase-Inhibitor hemmt die Ambler-Klassen A (KPC, ESBL, TEM), C (AmpC) und einige der Klasse-B-Betalaktamasen (NMD, VIM, IMP). Vaborbactam bindet kovalent mit seiner Boreinheit an Serinhydroxyl der Betalactmase.

Was bedeutet MRGN 3 und MRGN 4?

Die Definition von MRGN ist noch nicht sehr alt. Tatsächlich definierte erst 2012 das Robert-Koch-Institut (RKI) damit multiresistente gramnegative Stäbchen-Bakterien. Unter anderem wurden dabei auch vier Antibiotikaklassen definiert, die bei Infektionen mit gramnegativen Erregern Einsatz finden: Acylureidopenicilline (Leitsubstanz: Piperacillin), Cefalosporine der 3./4. Generation (Leitsubstanz: Cefotaxim/Ceftazidim), Carbapeneme (Leitsubstanz: Meropenem), Fluorchinolone (Leitsubstanz: Ciprofloxacin). Der Abkürzung MRGN werden Ziffern von 1 bis 4 nachgeordnet, wobei diese die Anzahl an Resistenzen gegen die definierten antibiotischen Klassen beschreiben. Liegt eine Resistenz gegen eines oder zwei der Antibiotika-Klassen vor, sind diese Infektionen in der Regel unkritisch zu behandeln. Daher findet man die Abkürzungen MRGN 1 oder MRGN 2 eher selten. Kritischer sieht es aus bei MRGN 3 und MRGN 4, wenn Enterobakterien (unter anderem Klebsiella pneumoniae), Pseudomonas aeruginosa oder Acinetobacter baumanii gegen drei oder vier der Antibiotika nicht mehr sensibel sind. Die Resistenzen beruhen meist auf der Bildung von Betalactamasen, bei MRGN 4 sind diese häufig Carbapenemasen.

Bei Klebsiella pneumoniae oder Acinetobacter baumanii vom Typ MRGN 3 wirken nur noch Carbapeneme (Imipenem, Meropenem). Bei Pseudomonas aeruginosa MRGN 3 ist die Empfindlichkeit auf Ceftazidim und Cefepim reduziert.

Bei komplizierten Infektionen der Harnwege, Lunge und des Abdomens

Folgt die Europäische Kommission den Empfehlungen des CHMP und erteilt Vabomere^® die Zulassung, können Ärzte das Antibiotikum bei

komplizierten Harnwegsinfektionen (inklusive Pyelonephritis),
komplizierten intraabdominellen Infektionen
und nosokomialen Pneumonien (inklusive Beatmungs-assozierten Pneumonien) einsetzen.

So schreibt auch das CHMP in seiner Opinion zu Vabomere^®: Vabomere^® ist indiziert zur Behandlung von Infektionen mit aereoben gramnegativen Erregern bei Erwachsenen mit eingeschränkten Behandlungsoptionen und als Reserve-Antibiotikum bei Infektionen mit aeroben, gramnegativen Erregern, wenn keine Behandlungsalternative besteht.

Vabomere bei MRGN 4 nicht in Studie untersucht

Meropenem/Vaborbactam zeigte seine Sicherheit und Wirksamkeit in der klinischen Phase-III-Studie TANGO-1. Diese diente der FDA als Zulassungsgrundlage. Die eingeschlossenen 550 Patienten litten unter komplizierten Harnwegsinfektionen, inklusive Pyelonephritis, und erhielten entweder eine antibiotische Kombination aus Piperacillin/Tazobactam 4 g/0,5 g oder Meropenem/Vaborbactam 2 g/2 g. Die Antibiose verabreichten die Ärzte alle acht Stunden für zehn Tage, wobei die Infusionsdauer bei Piperacillin/Tazobactam 30 Minuten und bei Meropenem/Vaborbactam drei Stunden betrug.

Schwächen der Zulassungsstudie von Vabomere

Dies ist auch eine von den Autoren der Studie eingeräumte Schwäche. Laut den Wissenschaftlern geht man in der Praxis zunehmend dazu über, Piperacillin/Tazobactam als prolongierte Infusion zu verabreichen. Allerdings akzeptierte wohl die FDA aufgrund der mangelnden Zulassung dieser Applikationsart bei Piperacillin/Tazobactam diese im Studiendesign nicht.

Vabomere ist Pip/Taz nicht unterlegen

98,4 Prozent der Meropenem/Vaborbactam-Patienten verbesserten nach Beendigung der Antibiose ihre Symptome, und es waren keine Bakterien mehr im Urin nachweisbar. Die klinische Ansprechrate war der primäre Endpunkt, den die FDA vorgab. In der Meropenem/Vaborbactam-Gruppe lag diese bei 98,4 Prozent und bei Piperacillin/Tazobactam bei 94 Prozent. Eine Woche nach der letzten Antibiose waren noch 77 Prozent der Vabomere^®-Patienten und 73 Prozent der Piperacillin/Tazobactam-Patienten völlig symptomfrei.

Die EMA forderte als primären Endpunkt die mikrobiologische Eradikation. Bei 66,7 Prozent der Vabomere^®-Patienten und 57,7 Prozent der Piperaciliin/Tazobactam-Patienten konnte dies erreicht werden.

Nicht untersucht: Vabomere bei MRGN 4

Häufige Nebenwirkungen bei Vabomere^® sind Diarrhö, Kopfschmerzen und Reaktionen an der Infusionsstelle. Vabomere^® wird mit allergischen Reaktionen und dem Auftreten von Krampfanfällen in Verbindung gebracht. Patienten mit anaphylaktischen Reaktionen in der Krankheitsgeschichte sollten Vabomere^® nicht erhalten.

TANGO-1 war eine Nichtunterlegenheitsstudie. Kritisiert wird unter anderem, dass diese nicht darauf ausgelegt war, die Wirksamkeit von Vabomere^® gegen MRGN 4 zu untersuchen. Dies wäre allerdings bei erwarteter Unwirksamkeit von Piperacillin/Tazobactam unethisch gewesen.

Vabomere folgt Zavicefta

Die Idee, ein bewährtes Antibiotikum mit einem neuen Betalactamase-Inhibitor zu kombinieren, ist nicht ganz neu. Dies wurde bereits bei Ceftazidim und Avibactam in Zavicefta^® realisiert. Zavicefta^® ist seit 2015 in den Vereinigten Staaten zugelassen, in der EU seit 2016. Pfizer brachte im Februar 2017 schließlich die Fixkombination auf den Markt. In der Pipeline hängt außerdem noch eine feste Kombination von Imipenem/Cilastatin mit Relebactam.