Pharmazie

Pharmacon Schladming 2019

Lipidsenkung: Was köchelt in der Pipeline?

Schladming - 22.01.2019, 11:30 Uhr

Prof. Trenk beim Pharmacon Schladming 2019: Welche Therapieoptionen können Hypercholesterinämiepatienten erwarten? ( r / Foto: DAZ)

Statine, Ezetemib und PCSK9-Inhibitoren – das sind die gängigen Behandlungsoptionen bei Patienten mit Hypercholersterinämie. Doch in Zukunft könnten etliche neue Therapieansätze die Palette der Lipidsenker bereichern. Neben einer Impfung gegen PCSK9 werden unter anderem Strategien der RNA-Interferenz erprobt.

Herz-Kreislauf-Erkrankungen stehen an der Spitze der häufigsten Todesursachen. Dabei ist das Risiko, ein kardiovaskuläres Ereignis zu erleiden, umso größer, je höher der Low-Density-Lipoprotein(LDL)-Spiegel ist. Eine Senkung des LDL-Cholesterols verbessert die Prognose deutlich. Statine sind hier das Mittel der Wahl, bei einer Statin-Intoleranz kommen Ezetimib oder Gallensäurebinder in Betracht.

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Seit Kurzem stehen mit Evolocumab und Alirocumab auch zwei Inhibitoren der Proproteinkonvertase Subtilisin/Kexin Typ 9 (PCSK9) zur Verfügung. Diese sind jedoch therapierefraktären Patienten vorbehalten – so der Beschluss des Gemeinsamen Bundesauschusses (G-BA) vom 2. Juni 2016. Zu den existierenden Behandlungsoptionen könnte sich in Zukunft eine Reihe weiterer lipidsenkender Therapiestrategien gesellen. Prof. Dr. Dietmar Trenk, Leiter der Abteilung Klinische Pharmakologie am Universitäts-Herzzentrum in Bad Krozingen, warf am Pharmacon-Kongress in Schladming einen Blick auf die prall gefüllte Pipeline.

RNA-Interferenz – die PCSK9-Synthese im Keim ersticken

Die Peptidase PCSK9 entscheidet über das Schicksal der LDL-Rezeptoren. Normalerweise führt die Serinprotease dazu, dass LDL-Rezeptoren in der Leber abgebaut werden, nachdem sie LDL-Cholesterol gebunden haben und internalisiert wurden. Fehlt PCSK9, werden die LDL-Rezeptoren vermehrt recycelt und erneut an die Oberfläche der Hepatozyten befördert, wo sie LDL binden können. Auf diesem Prinzip beruht die Wirkung der PCSK9-Inhibitoren, die PCSK9 im Plasma binden. Aber auch die Wirkung von Incliseran – einer small interfering RNA (siRNA), die die Synthese von PCSK9 unterbindet. Die Peptidase wird dann also gar nicht erst gebildet. Dazu wird die siRNA durch Konjugation an N-Acetylgalactosamin gezielt in die Hepatozyten geschleust, wo sie mit der für PCSK9 kodierenden Messenger-RNA interagiert. Das spannende an dieser Therapiestrategie: Der Effekt ist äußerst lang anhaltend und nach einmaliger parenteraler Applikation ein halbes Jahr nachweisbar. Wie es um die Verträglichkeit der neuen Therapie bestellt ist, muss noch geklärt werden. Derzeit wird eine Phase-III-Studie durchgeführt.

Bempedosäure – gezielt an die Leber

Ein Wirkstoff, der den Biosyntheseweg von Cholesterol selektiv in der Leber hemmt – das könnte mit Bempedosäure Realität werden. Das Prodrug wird durch Coenzym A in den wirksamen Metaboliten umgewandelt. Im Skelettmuskel ist das für diesen Umwandlungsprozess benötigte Enzym nicht zu finden. Die Cholesterol-Synthese wird somit nur in Hepatozyten unterbunden. Die muskoloskelettalen Nebenwirkungen der Statine, sollten unter Bempedosäure folglich kein Problem darstellen. Die Wirksamkeit und Sicherheit des Prodrugs werden aktuell in einer Endpunktstudie untersucht.

Immunisierung gegen PCSK9 – hohe LDL-Spiegel einfach weg impfen

Was unglaublich klingt, scheint in greifbarer Nähe. Mit einer spezifischen aktiven Immuntherapie gegen PCSK9 könnte eine lang anhaltende Senkung des LDL-Cholesterols erzielt werden. Erste Ergebnisse am Menschen wurden letztes Jahr im Rahmen des Kongresses der Europäischen Gesellschaft für Kardiologie vorgestellt. Noch ist die Wirksamkeit begrenzt, bislang wurde lediglich eine LDL-Senkung von rund 10 Prozent erzielt. Bevor Patienten von der Impfung profitieren können, muss die Strategie daher noch weiter optimiert werden.

Lipoprotein(a) – ein vergessenes Target

Hohe Konzentrationen des Lipoprotein(a) erhöhen das Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Dieser Zusammenhang ist schon seit geraumer Zeit bekannt, therapeutisch wurde dies bislang jedoch kaum genutzt. Einzig die Lipid-Apharese steht zur Verfügung. Als vielversprechend hat sich ein Antisense Oligonukleotid mit dem Namen IONIS-APO(a)-LRx erwiesen: In einer Phase-I/IIa-Studie konnte die Lipoprotein(a)-Konzentration um 90 Prozent gesenkt werden. Auch hier darf man auf die Ergebnisse weiterer klinischer Studien gespannt sein.