Biosynthese in Hydrogelen statt in lebenden Zellen

Erythromycin, Tetracyclin, Doxorubicin, Epothilone, Avermectine, Amphotericin B, Naringin, Lovastatin, Rapamycin – ganz verschiedene Wirkstoffe beziehungsweise Wirkstoffgruppen, die als Antibiotikum, Antimykotikum, Antiparasitikum, Immunsupressivum, cytotoxisches Arzneimittel oder Bitterstoff fungieren. Sie alle gehören allerdings zur Naturstoffklasse der Polyketide, eine der größten Naturstoffgruppen, die über einen bestimmten Biosyntheseweg produziert werden.

Diesen, den Polyketidweg, nutzt Dr. Julian Thiele als Modellsystem. Am Leibniz-Institut für Polymerforschung Dresden arbeitet er mit seiner Forschungsgruppe daran, unter anderem diese Biosynthese zu optimieren – und zwar ohne auf lebende Systeme zurückgreifen zu müssen. Für seinen „Brückenschlag von makromolekularer Grundlagenforschung zu Anwendungen in der Biotechnologie beziehungsweise in der Arzneiforschung“ erhielt der Nachwuchsgruppenleiter jetzt den Georg-Manecke-Preis von der Gesellschaft Deutscher Chemiker. Die Entwicklung einer zellähnlichen Polymermatrix für diese Biosynthesen ist dabei das eigentliche Forschungsgebiet des Chemikers.

Cytotoxische Wirkstoffe könnten besser dargestellt werden

„Es gibt mehrere Gründe, die für zellfreie Systeme zur Biosynthese von Naturstoffen sprechen“, erklärt der Chemiker. Zum einen könne man damit die reine Biosynthese optimieren. „Das ist sozusagen der Fokus auf das Wesentliche. Zellen sind ja neben der Biosynthese von Proteinen oder anderen Naturstoffen auch noch mit einer Vielzahl anderer Prozesse beschäftigt“, sagt er. Vom Energiehaushalt über Replikations- und Reparaturprozesse bis zur Ausscheidung von Abfallstoffen – lebende Systeme müssen ihre Energie auf mehrere Aufgaben verteilen. In zellfreien Systemen gebe es eben „nur“ die Biosynthese. Im Gegensatz zu biotechnologischen Verfahren zur Gewinnung von Wirkstoffen entfällt auch ein Gutteil der Aufreinigung der Produkte, etwa von Überresten der Zellen.

„Außerdem lassen sich so auch antibiotische oder cytotoxische Wirkstoffe, also solche, die ab einer bestimmten Konzentration auch die produzierenden Zellen schädigen können, in ganz anderem Maßstab oder auch überhaupt erst produzieren“, erklärt der Forscher.

Massenproduktion noch nicht realistisch

Noch allerdings ist die Herstellung im großen Maßstab Zukunftsmusik. „Wir arbeiten derzeit mit unseren Kooperationspartnern im Leibniz Research Cluster in kleinem Maßstab an der Biosynthese des Bitterstoffs Naringin als ein ‚proof-of-principle‘ des Systems“, erklärt Thiele. Seiner Schätzung nach könnte es in rund fünf bis zehn Jahren eine großtechnische Anwendung des Prinzips, dann für die verschiedensten Wirkstoffe, geben.

Das Prinzip funktioniere dabei gut, sagt der Forscher. Basis der zellfreien Biosynthese sind kleine Kompartimente aus Hydrogelen. „Wir nutzen Hyaluronsäure zum Aufbau der Hydrogele. Diese bietet den Vorteil, sich ganz unterschiedlich anpassen zu lassen“, sagt er. Die kleinen Hydrogele in Zellgröße zwischen 10 und 200 Mikrometern, sogenannte Mikrogele, dienen dann als eine maßgeschneiderte Reaktionsumgebung für dort eingebettete Enzyme. „Derzeit haben wir eine aus drei Enzymen bestehende Enzymkaskade etabliert“, sagt Thiele. Ganz ähnlich wie bei biotechnologischer Produktion mit Zellen fungieren die Mikrogele in einem kleinen Reaktionsgefäß als Mikroreaktor. Zugegebene Grundstoffe werden dann über den Polyketidweg durch die eingebetteten Enzyme zum Produkt Naringin umgesetzt – wie in einer Zelle, nur konzentriert auf den wesentlichen Prozess. Später soll die Größe des Reaktionsgefäßes dann wachsen. Im Gegensatz zu herkömmlichen zellfreien Biosynthesen, die zumeist auf makroskopischer Ebene in homogener Lösung stattfinden, bieten Enzym-funktionalisierte Mikrogele die Möglichkeit, Dichte, Diffusivität und räumliche Organisation einer lebenden Zelle in einer zellfreien Umgebung nachzustellen.