Kontaminiertes Ranitidin: Keine Überraschung

Prof. Dr. Ulrike Holzgrabe, Dr. Helmut Buschmann und Prof. Dr. Fritz Sörgel haben seit Bekanntwerden der Nitrosamin-Verunreinigungen in Valsartan sich auf Spurensuche begeben und dabei nicht nur die Schwachstellen aufgedeckt, die zu den Kontaminationen geführt haben. Sie haben auch offengelegt, warum trotz Arzneibuchvorgaben, Zertifikaten für Synthese und Herstellung sowie Kontrollvorschriften solche Verunreinigungen nicht nur möglich sind, sondern auch unentdeckt bleiben können. 

In der aktuellen Ausgabe der DAZ haben sie den Fall Ranitidin zum Anlass genommen, noch einmal den Finger in die vielen Wunden zu legen und zu zeigen, wie und wo überall Nitrosamine (und weitere Verunreinigungen) in Arzneistoffe gelangen können. Da sind zum einen recycelte Lösungsmittel, die die Autoren das Fürchten lehren, und die sicher nicht nur zur Ranitidin-Synthese eingesetzt worden sind und werden. So hat die Firma Lantech Pharmaceuticals Limited aus Hyderabad, Indien, von der FDA im August einen Warning Letter erhalten. Diese Firma, die für viele Hersteller Lösungsmittel recycelt, soll ihre Anlage nicht ordnungsgemäß gereinigt haben, so dass ein ständig wachsender Bodensatz entstanden ist, der bei Dimethylformamid (DMF) zu einer Anreicherung mit zuvor nicht richtig abgetrennten Nitrosaminen geführt hat. Ob nun die Ranitidin-Kontamination auf DMF zurückzuführen ist, das ist nicht geklärt. 

Holzgrabe, Buschmann und Sörgel haben im Fall Ranitidin weitere potenzielle Quellen identifiziert: Die Ranitidin-Synthese selbst, eine unsachgemäße Lagerung, die Instabilität von Ranitidin gegenüber Säuren, Basen, Oxidationsmitteln, Hydrolyse und Photolyse. Und dann sprechen sie auch die Abwasserproblematik an. Denn Ranitidin wird nur zu 30 Prozent metabolisiert und wurde entsprechend in Abwasser nachgewiesen. Bei der Wasseraufarbeitung unter oxidativen Bedingungen ist u.a. mit NDMA-Bildung zu rechnen. Und auch in vivo muss mit einer Nitrosamin-Bildung im sauren Milieu des Magens gerechnet werden, wenn keine magensaftresistenten Darreichungsformen verwendet werden.