23.01.2020, 13:00 Uhr
Neben Faktor VIII-Präparaten können Hämophilie-A-Patienten seit einiger Zeit auch mit Emicizumab (Hemlibra) behandelt werden. (Foto: StudioLaMagica / stock.adobe.com)
Die Hämophilie ist eine Erbkrankheit, die zu einer Störung der Blutgerinnung führt und hauptsächlich bei Männern auftritt. In der Therapie finden Gerinnungsfaktoren Anwendung, bei Hämophilie A steht seit kurzem mit Hemlibra auch ein biphasischer Antikörper zur Verfügung, der auch bei Hemmfaktor-positiven Patienten mit Hämophilie A noch wirksam ist.
Im ersten Teil „Hämophilie“ wurde die Krankheit beschrieben, im zweiten Teil werden nun die Therapiemöglichkeiten aufgezeigt.
Mangels Therapiemöglichkeiten, die es vor etwa 100 Jahren noch nicht gab, haben viele Hämophilie-Betroffene an ihren Beschwerden gelitten. Betroffen waren vor allem die Gelenke, denn durch die fehlenden Gerinnungsfaktoren können bei den Betroffenen schon geringe Traumen zu schwersten Blutungen, vor allem in Muskeln und Gelenken, führen. Viele Betroffene verstarben früher bereits im Kindesalter.
Nach dem Ende des 19. Jahrhunderts entdeckten Wissenschaftler, dass bei Hämophilie die Gerinnungsfähigkeit des Blutes gestört ist. Bereits Anfang des 20. Jahrhunderts wurde bekannt, dass die Blutungsneigung auf dem Fehlen des Faktor VIII beruht. Zuvor hatten Wissenschaftler entdeckt, dass es zwei Formen der Hämophilie gibt, bei denen unterschiedliche Gerinnungsfaktoren fehlen: Bei Hämophilie A fehlt der Gerinnungsfaktor VIII und bei Hämophilie B fehlt der Gerinnungsfaktor IX. Im Jahr 1984 wurde das Gen für die Faktor-VIII-Bildung entdeckt.
1987 wird der rekombinante Faktor VIII erstmals in den USA bei Hämophilie-Patienten eingesetzt. Die neuen Faktorprodukte benötigen allerdings den Zusatz von Eiweißen aus menschlichem oder tierischem Plasma als Stabilisatoren.
Erst 2003 kommt ein Faktor-VIII-Präparat, das komplett ohne Zusatz menschlicher und tierischer Eiweiße hergestellt wird, auf den Markt.
Eine Substitutionstherapie mit Blutgerinnungsfaktoren kann bei Patienten mit Hämophilie A und B sowie bei Patienten mit dem Willebrand-Jürgens-Syndrom (Störung des von-Willebrand-Faktors) erforderlich sein.
Die Behandlung der Hämophilie A basiert in erster Linie auf der Substitution von Faktor VIII. Dafür stehen Konzentrate mit humanem Gerinnungsfaktor VIII, also synthetischem Antihämophilem Globulin A, als i.v.-Injektion zur Verfügung. Diese sind hergestellt aus dem Plasma eines humanen Spenders oder gentechnisch hergestellt als rekombinante Faktor-VIII-Konzentrate.
Faktor VIII ist ein Glykoprotein mit einer Molekularmasse von 320 kDa. Im Plasma liegt Faktor VIII als Komplex mit dem von-Willebrand-Faktor vor, welcher Faktor VIII stabilisiert. Der aktivierte Faktor VIII wirkt als Kofaktor für den aktivierten Faktor IX und beschleunigt dadurch die Bildung von aktiviertem Faktor Xa aus Faktor X, der seinerseits Prothrombin zu Thrombin aktiviert.
Eine kontinuierliche Therapie mit rekombinanten Faktor-Konzentraten sollte nur bei schweren Hämophilie-Formen erfolgen, also wenn eine Therapie aufgrund des Schweregrades der Gerinnungsstörung unbedingt erforderlich ist.
Faktor-VIII-Konzentrate eignen sich für die prophylaktische Dauertherapie, die vor allem bei schwerer Hämophilie A erforderlich ist. Die verschiedenen rekombinanten Faktor-Konzentrate unterscheiden sich teilweise in ihrer Halbwertszeit. Eine bessere Compliance wird durch eine längere Halbwertszeit des entsprechenden Produktes erreicht, z. B. durch Pegylierung. Damit wird für den Patienten eine angenehmeres Dosierungsschema der i.v.-Gabe ermöglicht.
Anfang der 1980er Jahre traten weltweit Infektionen durch HIV-kontaminierte Blutprodukte auf. Potentiell betroffen war jeder, der Blutprodukte benötigte. Insbesondere betraf es aber Hämophile, denen aus HIV-kontaminiertem Blut hergestellte Gerinnungsfaktoren verabreicht wurden. Diese wurden damals nämlich noch aus dem Blut von je 2000 bis 5000 Spendern gewonnen. Dadurch war das Risiko für Hämophile erheblich höher, als das von Empfängern einfacher Blutkonserven von einem einzelnen Spender. In Deutschland waren 1846 Hämophilien-Patienten betroffen. Erst seit wirksame Gegenmaßnahmen getroffen werden können, hat die Bedeutung dieses Infektionsweges und damit auch die durch Bluttransfusionen drohende Ansteckung mit dem HI-Virus entscheidend nachgelassen. Das 1998 verabschiedete Transfusionsgesetz ist als direkte Folge aus diesem Skandal zu betrachten.So wurde in Deutschland 2017 die Wahrscheinlichkeit einer HIV-Infektion über Blutkonserven auf 1:10 Millionen geschätzt. Die Aufklärung des Skandals ließ allerdings auf sich warten Erst in den 90er Jahren kam sie ins Rollen. 1995 beschließt der Bundestag eine Entschädigung.
Als Nachteil dieser Behandlungsoptionen kann es vor allem bei schwerer Hämophilie zur Bildung von Antikörpern gegen Faktor VIII kommen. Auf diese Weise kann das Krankheitsbild der Hemmkörper-Hämophilie entstehen. Das kann dazu führen, dass eine Faktor-VIII-Ersatztherapie unwirksam wird. Bei etwa 25 % der Patienten mit schwerer Hämophilie A entwickeln sich Hemmkörper gegen Faktor VIII.
Kann die Hemmkörper-Hämophilie nicht mit einer höheren Dosierung eines Faktor-VIII-Konzentrats behandelt werden, steht mit dem rekombinanten Faktor VIIa (Eptacog alfa; NovoSeven®), mit dem die Faktor-VIII-abhängige Gerinnungsaktivierung umgangen werden kann, eine wirksame, aber extrem teure Therapie (rund 1.000 € pro EDO) zur Verfügung.
Des Weiteren kann ein aktivierter Prothrombinkomplex (FEIBA NF) eingesetzt werden.
FEIBA enthält die Faktoren II, IX und X in vorwiegend nicht aktivierter Form sowie aktivierten Faktor VII und das Antigen Gerinnungsfaktor VIII.
Ferner kann der monoklonale Antikörper Emicizumab (Hemlibra®) Blutungsereignisse bei Patienten mit Faktor-VIII-Hemmkörpern verhindern. Er hat keine Sequenzhomologie zu Faktor VIII, sondern er verbindet aktivierten Faktor IX und Faktor X und ersetzt dadurch Faktor VIII.
Emicizumab dient zur Routineprophylaxe von Blutungsereignissen, wird s.c. appliziert und hat eine sehr lange Halbwertszeit von 4 bis 5 Wochen. Neben der Hemmkörperhämophile kann Emicizumab auch bei schwere Hämophilie ohne Hemmkörper eingesetzt werden.
Bei leichter Hämophilie, die nur mit leichten Blutungen einhergeht, sind häufig lokale Maßnahmen ausreichend. Dazu gehören z. B. Drucktamponaden oder die Anwendung von Thrombinpräparaten. Das Vasopressin-Analogon Desmopressin bietet eine Therapieoption bei weniger schweren Fällen. Desmopressin fördert die Freisetzung von Faktor VIII und von-Willebrand-Faktor aus dem Gefäßendothel. Dadurch kommt es zu einem drei- bis sechsfachen Anstieg dieser Faktoren im Plasma. Bei der Desmopressin-Therapie gilt es allerdings, das Risiko der Wasserintoxikation mit der Gefahr eines Hirnödems zu bedenken.
Bei Hämophilie B stehen für eine effektive Prophylaxe ebenfalls humane sowie rekombinante Faktor-IX-Konzentrate zur Verfügung.
Vor allem rekombinante Faktor-IX-Konzentrate mit längerer Halbwertszeit, beispielsweise durch Bindung an Albumin (Albutrepenonacog alfa) oder Immunglobulin G1 (Eftrenonacog alfa), erleichtern die Compliance der Patienten durch Infusionsintervalle von 7 Tagen.
Hämophilie A
| INN (Handelspräparat) | HWZ (Dosierungsintervall | ||
|---|---|---|---|
| Humaner Blutgerinnungsfaktor VIII (z. B. Beriate®) | 12 h (alle 2–3 Tage) | ||
Rekombinante Faktor-VIII-Konzentrate
| INN (Handelspräparat) | HWZ (Dosierungsintervall |
|---|---|
| Damoctocog alfa pegol (Jivi®) | 18 h (alle 5–7 Tage) |
| Efmoroctocog alfa (ELOCTA) | 19–21 h (alle 3–5 Tage) |
| Lonoctocog alfa (AFSTYLA) | 14 h (3 × wöchentlich) |
| Moroctocog alfa (ReFacto® AF) | 15 h (alle 2–3 Tage) |
| Octocog alfa (z. B. KOGENATE Bayer) | 13 h (alle 2–3 Tage) |
| Rurioctocog alfa pegol (ADYNOVI) | 15 h (alle 3–4 Tage) |
| Simoctocog alfa (Nuwiq®) | 15 h (alle 2–3 Tage) |
| Susoctocog alfa (OBIZUR 500 E) | 10 h (nur Bedarfsbehandlung von Blutungsepisoden bei erworbener Hämophilie A (Autoimmunhämophilie) |
| Turoctocog alfa (NovoEight®) | 11 h (alle 2–3 Tage) |
Hämophilie B
| INN (Handelspräparat) | HWZ (Dosierungsintervall |
|---|---|
| Faktor-IX-Konzentrat (z. B. AlphaNine®) | 28 h (alle 3–4 Tage) |
Rekombinante Faktor-IX-Konzentrate
| INN (Handelspräparat) | HWZ (Dosierungsintervall |
|---|---|
| Albutrepenonacog alfa (IDELVION) | 95 h (1 × wöchentlich) |
| Eftrenonacog alfa (ALPROLIX) | 70–80 h (1 × wöchentlich) |
| Nonacog alfa (BeneFIX) | 22–24 h (alle 3–4 Tage) |
| Nonacog beta pegol (Refixia®) | 115 h (1 × wöchentlich) |
| Nonacog gamma (RIXUBIS) | 25 h (alle 3–4 Tage) |
Tabellen:: Mutschler: Arzneimittelwirkungen, Pharmakologie – Klinische Pharmakologie – Toxikologie, 11.,
völlig neu bearbeitete Auflage 2020, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft Stuttgart
https://roche-fokus-mensch.ch/hp/haemophilie/begreifen/
https://www.pei.de/DE/regulation/melden/dhr/dhr-node.html
Mutschler: Arzneimittelwirkungen, Pharmakologie – Klinische Pharmakologie – Toxikologie 11., völlig neu bearbeitete Auflage 2020, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft Stuttgart
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