Zweitnutzung für bekannte Antiparasitika, Antibiotika und Zytostatika als Virostatika?

Man vermute allerdings, dass alle Induktoren der Autophagie für eine mögliche COVID-19-Therapie prinzipiell wirksam sein müssten. „Die Hemmung von SKP2 hat sich als besonders effektiv für die Induktion der Autophagie erwiesen. Die Suche nach Substanzen, die Autophagie induzieren, haben wir aber breiter aufgestellt. Diese Induktoren sollen dann in verschiedenen pathophysiologischen Zusammenhängen getestet werden. Dazu gehören Depression genauso wie die Infektion mit Coronaviren und möglicherweise auch weiteren Viren“, sagen die Wissenschaftler.

Bei einem Fokus auf SKP2 ergäben sich allerdings durch die Funktionsbreite des Proteins unter anderem als Regulator des Zellzyklus mögliche unerwünschte Wirkungen. „Ohne weiterführende präklinische und klinische Studien können wir über die Abwägung von Behandlungschancen und unerwünschten Wirkungen keine verlässlichen Aussagen treffen. In Zellkulturexperimenten deutet sich aber an, dass es ein Konzentrationsfenster geben könnte, in dem die Autophagie induziert werden kann, ohne Einfluss auf die Zellteilung zu nehmen.“

Aktuell teste man an der Charité Autophagieinduktoren auf mögliche inhibitorische Effekte auf das Virus SARS-CoV-2. „Im zeitlichen Vergleich zu den Anstrengungen Impfstoffe oder Antikörper zu entwickeln oder auch die rekombinante ACE2-Proteintherapie (Angiotensin-konvertierendes Enzym 2, ein Rezeptor, über den SARS-CoV und SARS-CoV-2 in Zellen gelangen) zu etablieren, sind die Autophagieinduktoren klar im Nachteil“, sagen die Wissenschaftler.

Noch drei Jahre bis zum Therapeutikum

Die Entwicklungsdauer für einen antiviral wirksamen Autophagieinduktor werde länger sein als für die Vakzinisierung oder therapeutische Antikörper. „Dafür wird man auf jeden Fall mehr als drei zusätzliche Jahre brauchen, trotz der nötigen umfangreichen Projektinvestitionen, sofern diese überhaupt gesichert werden könnten. Trotz des zeitlichen Nachteils glauben wir, dass dieser wirtszellenvermittelte Mechanismus eines Autophagieinduktors als zusätzliche Therapieform absolut Sinn macht, weil sein therapeutischer Einsatzbereich mit großer Wahrscheinlichkeit viel breiter sein wird.“ Ein Autophagieinduktor werde möglicherweise gegen MERS-CoV, gegen SARS-CoV-2 und darüber hinaus vielleicht auch gegen andere Coronaviren wirken. „Autophagieinduktoren haben voraussichtlich ein breites, antivirales Spektrum, zusätzlich zu einer möglichen Anwendung im neurologischen Bereich“, sagen die Forscher.

Grundsätzlich steckten die Anstrengungen, eine COVID-19-Therapie zu entwickeln in den Kinderschuhen. „Sollte wir vor dem Jahreswechsel einen wirksamen Impfstoff haben, käme das einer Sensation gleich. Alle anderen Behandlungsmöglichkeiten, therapeutische Antikörper, pharmazeutische Wirkstoffe wie die Autophagieinduktoren werden deutlich länger bis zu einem möglichen Markteintritt brauchen. Unter glücklichen Umständen ist ein schnellerer Marktzugang durch den Off-Label-Gebrauch von Medikamenten wie Remdesivir, rekombinantem ACE2 oder durch Repurposing von zugelassenen Medikamenten möglich“, sagen Gassen, Rein, Müller und Klebl.

Für die nächste Zukunft sei ein breit angelegter viele Substanzen einschließender Versuchsaufbau in Zellkultur ideal, um die Wirksamkeit der Autophagieinduktion zur Hemmung von SARS-CoV-2 abschätzen zu können. „Wir sprechen aktuell mit einem Kooperationspartner in Berlin, der unsere validierten Autophagieinduktoren aus einem groß angelegten und diversen Substanzscreen von 240.000 Substanzen zunächst im MERS-CoV-Replikationsassay, gefolgt von einem SARS-CoV-2-Infektionsassay testen will – vorausgesetzt die Finanzierung dafür kann gesichert werden. Unter diesen neuen Autophagieinduktoren befinden sich Vertreter von mehreren chemischen Serien, die sich für eine medizinalchemische Optimierung gut eignen. Ein kleiner, aber wichtiger erster Teil der Entwicklungsarbeit ist also bereits getan“, sagen die Wissenschaftler.

Unter den Kandidaten könnten neben Niclosamid damit auch noch etliche weitere bereits bekannte und zugelassene Wirkstoffe als Autophagieinduktoren in Frage kommen. Nur auf SKP2 bezogen hatte beispielsweise die Medizinerin Marie Louise Frevert in ihrer Dissertation im Jahr 2017 an der Ludwig-Maximilians-Universität München 24 bereits bekannte Wirkstoffe als SKP2-Hemmer identifiziert – als potenzielle neue Anti-Depressiva, darunter das Antibiotikum Salinomycin, das Analgetikum Celecoxib oder das Zytostatikum Etoposid – oder auch das pflanzliche Polyphenol Xanthohumol, das in Hopfen vorkommt.