Pharmazie

Chargenrückruf von Thioridazin-Neuraxpharm

Indischer Wirkstoffhersteller: gravierende Mängel im GMP-Bereich

Stuttgart - 27.04.2020, 14:45 Uhr

Symbolbild: Indische Arzneimittelherstellung im Jahr 2004. Die schweizerische Arzneimittelbehörde hat kürzlich „gravierende“ GMP-Mängel bei einem indischen Wirkstoffhersteller aufgedeckt. ( r / Foto: imago images / photothek)

Das Neuroleptikum Thioridazin gegen chronische Psychosen wird in öffentlichen Apotheken wahrscheinlich selten abgegeben. Aktuell werden über die AMK alle Chargen des Präparats der Firma Neuraxpharm zurückgerufen. Ein Blick auf die Hintergründe lohnt sich, denn es könnten auch andere Wirkstoffe betroffen sein.

Vor nicht allzu langer Zeit waren es noch (unerwartete) Verunreinigungen in Arzneimitteln, die der Welt der Pharmazie die größten Sorgen bereiteten. Dieser Fokus hat sich aufgrund der Coronakrise nun deutlich verschoben. Doch behoben ist das Problem der Verunreinigungen damit nicht. Das zeigt aktuell der Rückruf aller Chargen von Thioridazin-neuraxpharm^® 25, 50, 100 und 200 mg (20, 50 und 100 Filmtabletten). Dieser wurde in einer AMK-Meldung am vergangenen Freitag bekanntgegeben. Demnach wurden „im Rahmen einer Inspektion des Wirkstoffherstellers Dishman Carbogen Amcis Ltd. durch die schweizerische Gesundheitsbehörde Swissmedic“ „gravierende Mängel im GMP-Bereich (Good Manufacturing Practice) festgestellt“, heißt es in der AMK-Meldung. Wie die Carbogen Amcis AG (Schweiz) gegenüber DAZ.online präzisierte, wurde die Inspektion in Indien durch das EDQM (Europäisches Direktorat für die Qualität von Arzneimitteln) durchgeführt, Swissmedic habe im Anschluss lediglich einen entsprechenden Report herausgegeben.*

Da nicht mit völliger Sicherheit ausgeschlossen werden könne, dass Thioridazin-neuraxpharm^® Filmtabletten (alle Stärken) nicht näher zu spezifizierende Verunreinigungen enthalten, ruft das Unternehmen Neuraxpharm Arzneimittel GmbH alle Stärken und Chargen dieses Präparates „vorsorglich“ zurück.

Was steckt hinter dem Rückruf?

Jeder der möchte, kann den entsprechenden „Bericht über die GMP-non-compliance“ in der Eudra GMDP-Datenbank einsehen: Am 28. Februar 2020 wurde demnach der indische Wirkstoffhersteller von Swissmedic und dem EDQM (Europäisches Direktorat für die Qualität von Arzneimitteln) gemeinsam inspiziert. Dabei wurden 1 kritischer, 7 größere und 11 weitere Mängel festgestellt. Es handelt sich bei dem Unternehmen um die „Dishman Carbogen Amcis Limited“, die laut dem Bericht aus der Fusion von „Dishman Pharmaceuticals & Chemicals Limited“ und „Carbogen Amcis (India) Limited“ hervorgegangen ist.*

Konkret ging es bei der Inspektion um das Vitamin D-Analogon Dihydrotachysterol (Indikation laut Lauer-Taxe: 1. Hypoparathyreoidismus (idiopathisch und postoperativ) 2. Pseudohypoparathyreoidismus). Doch der Neuraxpharm-Rückruf zeigt, dass die entdeckten Mängel breiter gefächert sein müssen. Das legt auch die abschließende Empfehlung des Inspektionsberichts nahe, dass die CEPs der Firma entzogen werden sollten (Certificate of Suitability of Monographs of the European Pharmacopoeia; ein CEP belegt, dass eine Monographie des Europäischen Arzneibuchs geeignet ist, die Qualität eines Wirkstoffs angemessen zu prüfen). Ein aktueller Blick in die Datenbank des EDQM verrät dabei Wirkstoffnamen, die aufhorchen lassen.

Omeprazol-, Cetirizin- und andere CEPs entzogen

So wurden dem indischen Wirkstoffhersteller am 16. April die CEPs für die Wirkstoffe Omeprazol, Cetirizin, Chlorhexidin, Glimepirid, Bupivacain, Ropivacain, Tropicamid und besagtes Dihydrotachysterol gesperrt.

Bei besagtem „kritischen“ Punkt des Inspektionsberichts handelt es sich um eine mangelhafte Qualitätssicherung, die zu einer Situation führe, dass dort hergestellte Produkte für Patienten eine Gefahr darstellen könnten, heißt es. Als nicht GMP-konform wurden insbesondere das Materialmanagement, inklusive der Kennzeichnung, die Rückverfolgbarkeit, die Lagerbedingungen, die Abgabe, die Reinigung, die Schädlingsbekämpfung bei Rohstoffen, Zwischenprodukte, Lösemittel und wiedergewonnene Lösemittel benannt.

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Die Rückgewinnung von Lösungsmitteln in der Destillationsanlage wurde dem Bericht zufolge nicht ordnungsgemäß verwaltet und dokumentiert. Ein Mangel an effektiver Wartung und/oder Reinigung, der zu Rost und Schmutz in kaum zu reinigenden Räumlichkeiten in der Destillationsanlage, in den Herstellungseinheiten 3A und 3B sowie im Fass- und Lagerbereich führte, war laut Bericht offensichtlich. Auch Kreuzkontaminationen scheinen ein großes Problem darzustellen.

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In der Mehrzweck-Zwischenproduktionsanlage 3C wurde offenbar keine Reinigungsvalidierung durchgeführt, obwohl dort mit hochaktivem Material (Progesteron) umgegangen wurde.

Laut Bericht stellen die kritischen und größeren Abweichungen ein Risiko für alle hergestellten Zwischenprodukte und Wirkstoffe in der Mehrzweckanlage dar, mit Ausnahme der Produktionseinheit 9 und 10, die nicht Gegenstand der Inspektion waren. Einheit 9 ist aber offenbar der Herstellung hochwirksamer Wirkstoffe gewidmet und wurde von anderen Herstellungseinheiten/-bereichen mit z.B. speziellen Lagerungs- und Qualitätskontrolleinrichtungen abgetrennt. Die Einheit 10 stelle Arzneimittel her, die anderen GMP-Anforderungen unterliegen als die für Wirkstoffe angewandten.

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Insgesamt rät der GMP-Bericht zu einem Verbot der Wirkstoffbelieferung durch das Unternehmen – sofern es dadurch zu keinen Versorgungsengpässen kommt.

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*Hinweis der Redaktion: Die CARBOGEN AMCIS AG (Schweiz) hat am 30. April gegenüber DAZ.online erklärt:

„Die Inspektion wurde vom EDQM in Indien am Standort von Dishman Carbogen Amcis Limited in Ahmedabad durchgeführt. Da Swissmedic und EDQM in Zusammenarbeit agieren, hat Swissmedic im Anschluss einen entsprechenden Report herausgegeben.“
„Dishman Carbogen Amcis Limited ist ein indisches Unternehmen und war früher unter dem Namen Dishman Pharmaceuticals and Chemicals Limited bekannt. Dishman Carbogen Amcis Limited ist Eigentümer der CARBOGEN AMCIS AG (Schweiz), aber beide Unternehmen operieren unabhängig voneinander. Beide Unternehmen sind eigenständig und rechtlich getrennt. Die Schweizer Standorte der CARBOGEN AMCIS AG waren nicht Gegenstand dieser in Indien durchgeführten Inspektion des EDQM.“ Die Schweizer Standorte von CARBOGEN AMCIS könnten seit mehr als 20 Jahren eine erfolgreiche Audit-Historie vorweisen mit Audits und Inspektionen durch Kunden sowie Behörden wie der FDA und Swissmedic. All diese Audits seien ohne signifikante Bedenken, Ergebnisse oder Reports abgeschlossen worden.

Der Text wurde dementsprechend geändert.