Was machen Cholinesterasehemmer?

Cholinesterasehemmer nutzt die Pharmazie therapeutisch: Die Carbaminsäure-Derivate Physostigmin, Neostigmin, Pyridostigminbromid und Distigminbromid hemmen reversibel das aktive Zentrum der Acetylcholin-Esterase (AChE), erhöhen dadurch die Konzentration des Neurotransmitters Acetylcholin im synaptischen Spalt und verstärken folglich dessen Wirkung. Sie werden auch als indirekte Parasympathomimetika bezeichnet. Atropin kann als Anticholinergikum der Acetylcholin-Flutung entgegenwirken, da es die Acetylcholin-Rezeptoren des parasympathischen Systems blockiert (Parasympatholytikum).

Neben reversiblen AChE-Hemmstoffen, die als Arzneimittel eingesetzt werden, gibt es auch Substanzen, die das Enzym irreversibel blockieren – beispielsweise Organophosphate. Sie sind toxikologisch relevant – als Kampfgase wie Sarin oder die Nervengifte der Nowitschok-Gruppe – und werden auch als Insektizide (Parathion=E605) eingesetzt.

Wie Acetylcholin binden auch die Organophosphate an das katalytische Zentrum der Acetylcholin-Esterase. Marquardt, Schäfer und Barth erklären in ihrem Fachbuch „Toxikologie“ die Wirkungsweise wie folgt: „Nach Abspaltung des Acylrests reagiert die elekrophile, positiv geladene P-Gruppe des Organophosphats mit der funktionellen OH-Gruppe eines Serinrests im nukleophilen, katalytischen Zentrum der Cholinesterase. Diese Organophosphat-Enzymbindung ist jedoch noch instabil, sodass die Acetylcholinesterase spontan oder durch nukleophile Oxime reaktivierbar ist.“

Zur Erklärung: Beim Antidot Obidoxim werden die Phosphatgruppen, die die AChE blockieren, auf das Oxim übertragen. Das funktioniert allerdings nur in einem gewissen Zeitfenster: Denn wird ein „weiterer Substituent vom Organophosphat abgespalten, geht der monosubstituierte Phosphorsäurerest eine stabile Bindung mit dem Enzym ein, die nicht mehr durch Oxime reaktivierbar ist“. Dieser sogenannte Alterungsprozess dauert Marquardt, Schäfer und Barth zufolge in Abhängigkeit vom Wirkstoff mehrere Stunden bis Tage. Besonders schnell verläuft die Enzymhemmung bei Soman, neben Sarin und Tabun der dritte in Deutschland entwickelte chemische Kampfstoff, mit einer Halbwertszeit von nur 1,3 Minuten. Für Sarin wird eine Halbwertszeit von etwa drei Stunden angegeben.

Die physiologischen Effekte durch Organophosphate, wie Nowitschok, lassen sich auf eine Anreicherung von ACh im zentralen und peripheren Nervensystem zurückführen. An muscarinergen Rezeptoren führt Acetylcholin zu muscarinergen Wirkungen, wie Tränenfluss, Speichelfluss, erhöhte Bronchialsekretion, gesteigerte Magen-Darm-Sekretion und Peristaltik mit Spasmen, Miosis (Pupille verengt) und Sehstörungen, Bradykardie, Blutdrucksenkung und vermehrte Schweißsekretion. Reichert sich ACh an nicotinischen Rezeptoren der parasympathischen und sympathischen Ganglien und der motorischen Endplatte an, kommt es zu Muskelsteife, Tremor, Muskelzuckungen, tonisch-klonischen Krämpfen, Sprachstörungen und Parästhesien, Bewusstseinsstörungen bis hin zur Atemlähmung. Zunächst kommt es durch die Acetylcholin-Flutung zu einer Dauererregung mit Kontraktion der Muskulatur, dieser schließt sich eine Lähmung an. Letztlich sterben die Opfer durch die Blockade der Atmung und des Herzmuskels.

Als Antidot wird Atropin eingesetzt und vor Alterung auch Obidoxim beziehungsweise Pralidoxim.

Marquardt, Schäfer und Barth gehen noch auf einen weiteren Angriffsort der Organophosphate ein: die neurotoxische Esterase. Auch diese wird durch Phosphorylierung gehemmt. Neurotoxische Wirkungen, primär das Axon betreffende Schädigung und auch Destruktion der Myelinscheiden sind die Folge. Sie können mit einer Latenzzeit von bis zu vier Wochen auftreten und äußern sich in Parästhesien der unteren Extremitäten, Schwäche, Ataxie, spastische Paralyse, die sodann auch die oberen Extremitäten betrifft. Häufig bilden sich die Symptome nur sehr langsam und unvollständig zurück.