Arzneimittel-Attacken auf die Nieren

DAZ.online: Wie können Arzneimittel die Nieren eigentlich schädigen? 

Richling: Die Niere besitzt eine hohe Stoffwechselaktivität und aufgrund ihrer physiologischen Aufgabe, der Harnbildung, kommt es zu hohen Konzentrationen an Arzneistoffen in den Glomeruli und Tubuli der Niere. Fast alle Arzneistoffe sind somit potenziell nephrotoxisch. Zytostatika zum Beispiel wirken direkt zelltoxisch in der Niere, andere Arzneistoffe können aber auch immunologische oder allergisch bedingte Nephrotoxizitäten wie beispielsweise eine interstitielle Nephritis durch Rifampicin, aber auch durch Penicilline und Cephalosporine auslösen. ACE-Hemmer und Sartane wirken eigentlich nephroprotektiv, allerdings können sie unter bestimmten Umständen – zum Beispiel bei einer schon bestehenden chronischen Nierenerkrankung durch die postglomeruläre Vasodilatation – zu einem Abfall in der glomerulären Filtrationsrate führen. Dies wird dann kritisch, wenn weitere Risikofaktoren, wie Flüssigkeitsverlust durch Diuretika-Einnahme, starkes Schwitzen oder Erbrechen und die Einnahme weiterer nephrotoxischer Substanzen dazu kommen. In vielen Fällen entsteht die Nierenschädigung dosisabhängig, daher sollte bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion immer eine Prüfung der Medikation auf Dosisanpassung vorgenommen werden.

DAZ.online: Welches sind Ihre Top-5 Arzneistoffe in der öffentlichen Apotheke (ohne Spezialversorgung), bei denen Apotheker unbedingt um die Nierentoxizität wissen müssen, und welches sind Ihre Top 5, bei denen Apotheker – bei bereits eingeschränkter Nierenfunktion – alert sein sollten?

Richling: Die Top-5-Arzneimittel der Nephrotoxizität in der öffentlichen Apotheke:

• NSAR in hohen Dosen, längerfristig eingenommen
• MTX, v. a. in Kombination mit NSAR oder ASS
• Vancomycin, Lithium oder Amphotericin B
• Naturheilmittel und Nahrungsergänzungsmittel, z. B. Artemisia absinthum, Ephedra, Kreatin und andere

Top 5, bei denen Apotheker – bei bereits eingeschränkter Nierenfunktion – alert sein sollten: 

• In der Selbstmedikation: hochdosierte Kalium- und Calciumpräparate, Antazida mit Aluminium (Algeldrat) und normale Dosierungen von Antihistaminika, wie Loratadin, Desloratadin, Cetirizin und Levocetirizin, sowie Pseudoephedrin in Erkältungsmitteln und Mitteln gegen Heuschnupfen
• NSAR und Coxibe, vor allem in Kombination mit RAAS-Hemmer und Diuretika
• Metformin
• NOAKs

DAZ.online: Welche Arzneistoffe müssen angepasst werden?

Richling: Arzneimittel gelten als renal eliminiert, wenn mehr als 25 Prozent der absorbierten Dosis unverändert im Urin ausgeschieden werden. Für die 200 am häufigsten in den USA verordneten Arzneimittel im Jahr 2010 konnte gezeigt werden, dass 32 Prozent davon renal eliminiert werden. Eine Dosisanpassung an die Nierenfunktion wird vor allem dann wichtig, wenn die Kreatinin-Clearance des Patienten < 50 ml/min liegt und/oder der Q₀-Wert des Arzneimittels, sprich die extrarenale Dosisfraktion, < 0,5 liegt. Den Q₀-Wert kann man zum Beispiel unter www.dosing.de einsehen. 

DAZ.online: Es gibt unterschiedliche Schätzformeln, um sich der tatsächlichen Nierenfunktion zu nähern. Gibt es eine „beste“?

Richling: Jede Schätzformel, die zur Dosisanpassung an die Nierenfunktion herangezogen wird, besitzt Limitationen. Die meisten pharmakokinetischen Studien, auf die bei der Zulassung eines Arzneimittels Bezug genommen wird, verwenden historisch bedingt die geschätzte Kreatinin-Clearance über die Cockcroft-Gault-Formel. In der täglichen Praxis wird häufig auf die angegebene eGFR des Laborberichts bei Dosisanpassungen zurückgegriffen (meist nach CKD-EPI oder der vereinfachten MDRD-Formel), da die Parameter zur Körpergröße und Gewicht den Laboren nicht vorliegen. Die Bestimmung der Nierenfunktion bei Patienten mit instabiler Nierenfunktion und anderen Risikofaktoren, die die Kreatininproduktion beeinflussen (z. B. beim Vorliegen von Ödemen, Aszites, Amputationen u. a.) sollte nicht über eine Schätzformel erfolgen. Letztlich kann für die meisten Arzneistoffe, die renal eliminiert werden bei Patienten mit durchschnittlichem Körperbau und Gewicht sowohl die Kreatinin Clearance nach Cockcroft-Gault als auch eine eGFR (z. B. CKD-EPI) zur Berechnung der Nierenfunktion verwendet werden. Für bestimmte Wirkstoffe, wie nephrotoxische Arzneimittel oder Arzneimittel mit renaler Clearance und enger therapeutischer Breite, sollte weiterhin die in den Fachinformationen empfohlene Schätzformel für die Dosisanpassung (bei Angaben zur Kreatinin-Clearance wäre dies die Cockcroft-Gault-Formel und bei Angaben zur GFR die CKD-EPI-Formel) verwendet werden.

DAZ.online: Warum sind Größe und Gewicht wichtig bei der Schätzung der Nierenfunktion?

Richling: Die Nierenfunktion wird häufig mittels kreatininbasierter Formeln (Cockcroft-Gault, CKD-EPI, MDRD, Mayo-Klinik-Formel u. a.) geschätzt. Die Kreatininproduktion stammt aus dem Muskelgewebe. Sowohl die MDRD als auch die CKD-EPI-Formeln sind auf eine standardisierte Körperoberfläche normiert (ml/min/1,73 m²) und brauchen keine Angaben zu Größe und Gewicht des Patienten. Bei Patienten, die vom durchschnittlichen Körperbau und Gewicht stark abweichen, kann es zu einer Überschätzung der Nierenfunktion kommen (und somit gegebenenfalls zu einer Überdosierung), daher sollte bei Verwenden der Formeln, die auf eine standardisierte Körperoberfläche normiert sind (ml/min/1,73 m²) auf die nicht normalisierte GFR umgewandelt werden. In die Cockcroft-Gault-Formel werden Größe und Gewicht mit einbezogen, auch hier sollte zum Beispiel beim Vorliegen von Adipositas eine Anpassung des Gewichts erwogen werden (da Fettmasse nicht gleich Muskelmasse).

DAZ.online: Kreatinin gilt als wichtiger Nierenmarker. Gibt es weitere Laborparameter, die zusätzlich Hinweise auf die Nierenfunktion liefern und die man im Auge haben sollte?

Richling: Die Messung des Serum-Kreatinins alleine ist kein ausreichender Marker für die Nierenfunktion, da durch die Möglichkeit der tubulären Sekretion und einen Abbau durch Darmbakterien das Kreatinin im Plasma erst bei einer Einschränkung der GFR von unter 50 ml/min ansteigt. Der Bereich der GFR zwischen 50-80 ml/min wird als sogenannter kreatininblinder Bereich bezeichnet. Allerdings ist ein Anstieg des Serum-Kreatinins um mindestens 0,3 mg/dl (26,5 μmol/l) innerhalb von 48 Stunden oder auf mindestens das 1,5-fache eines bekannten oder angenommenen Ausgangswerts innerhalb von sieben Tagen ein Kriterium für ein akutes Nierenversagen. Um diagnostisch eine eingeschränkte Nierenfunktion zu beurteilen, sind Parameter wie die glomeruläre Filtrationsrate und das Vorliegen einer Albuminurie von Bedeutung. Differentialdiagnostisch nutzt man auch den Parameter Harnstoff. Um Dosierungen von Arzneistoffen an die Nierenfunktion anzupassen, nutzt man in den meisten Fällen die Kreatinin-Clearance. 

DAZ.online: Und passend zum Corona-Jahr: Können neben Arzneimitteln auch Viren unsere Nieren „attackieren“ – was weiß man hierüber über das Coronavirus?

Richling: Man weiß bisher nicht viel über die Beziehung des SARS-CoV-2 zu den Nieren. Allerdings entwickeln COVID-19-Patienten auch akutes Nierenversagen in unterschiedlicher Ausprägung. Histologisch kann man in der Biopsie von einigen verstorbenen COVID-19-Patienten tubuläre Nekrosen sehen. Allerdings konnte das Virus selbst oder Viruspartikel nicht darin nachgewiesen werden. Daher ist es noch unklar, ob das Virus die Schädigung in der Niere primär verursacht oder ob es eine Folge der Erkrankung ist, die zum Beispiel mit einem überschießendem Immunsystem mit ausgeprägter Entzündungsreaktion und vermehrter Thrombosierung zusammenhängt, die dann zum Multiorganversagen führt.