Akutes Leberversagen unter Fingolimod

Gilenya^® wird als krankheitsmodifizierende Monotherapie (Disease Modyifying Drug) bei Patienten mit hochaktiver schubförmiger Multipler Sklerose (MS) angewendet. Eingesetzt werden darf es bereits bei Kindern ab einem Alter von zehn Jahren. Im Rahmen der periodischen Reviews der Sicherheitsdaten von Fingolimod fielen drei Fälle von Leberversagen unter mit Gilenya^® behandelten MS-Patienten auf, die eine Lebertransplantation erforderlich machten. Darüber informiert der Zulassungsinhaber Novartis in einer Roten Hand. Bei einem der Patienten sei ein „starker Kausalzusammenhang mit dem Medikament impliziert“. Daneben seien auch Fälle von klinisch relevanter Leberschädigung beschrieben, die Anzeichen (erhöhte Leberenzymwerte und Gesamtbilirubin) seien sowohl bereits zehn Tage nach Therapiebeginn als auch bei längerer Therapiedauer mit Fingolimod beschrieben.

Sollten sich die Leberwerte normalisieren, kann die Fingolimod-Therapie unter sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung wieder aufgenommen werden. In klinischen Studie sei es allerdings bei Wieder-Exposition gegenüber Fingolimod bei einigen Patienten erneut zu erhöhten Lebertransaminasen-Werten gekommen, erklärt Novartis. Das deute auf einen Zusammenhang mit Fingolimod.

Bei klinischer Symptome, die auf eine Leberfunktionsstörung hinweisen, sollten Leberenzyme und Bilirubin „umgehend überprüft“ werden. Bestätige sich eine relevante Schädigung der Leber, sollte Fingolimod abgesetzt werden.

Fingolimod zählt zu den selektiven Immunsuppressiva. Als Prodrug wird Fingolimod durch die Sphingosin-Kinase zum aktiven Metaboliten Fingolimod-Phosphat metabolisiert. Es bindet an den Sphingosin-1-Phosphat-Rezeptor (S1P-Rezeptor) auf Lymphozyten, wirkt dort als funktioneller Antagonist und blockiert deren Migration. Dadurch verhindert Fingolimod, dass Lymphozyten aus den Lymphknoten wandern können. Die Wirkung von Fingolimod auf Lymphozyten lässt sich somit eher als Umverteilung von Lymphozyten beschreiben als durch eine Depletion. Aufgrund des Festhaltens der Lymphozyten in den Lymphknoten sollen auch weniger pathogene Lymphozyten (Th17-Zellen) das Zentralnervensystem infiltrieren, die dort neuronale Entzündungen und Nervendestruktion fördern. Letzteres konnte in tierexperimentellen Studien gezeigt werden. Nach Gabe von Fingolimod (oral) sinkt bereits nach wenigen Stunden die Lymphozytenzahl im Blut auf 75 Prozent des Ausgangswertes. Gilenya^® wirkt vorwiegend auf Lymphozyten (B- und T-Lymphozyten), die regelmäßig durch die Lymphknoten zirkulieren, wohingegen T-Lymphozyten mit Effektor-Memory-Phänotyp in den peripheren Geweben nicht beeinflusst werden (15 bis 20 Prozent). Darüber hinaus kann Fingolimod-Phosphat auch die Blut-Hirn-Schranke überwinden und dort direkt an den S1P-Rezeptor auf Nervenzellen binden.