Stuttgart - 15.11.2022, 17:50 Uhr
Eine Befüllung von Hartgelatinekapseln spielt in der Apotheke unter anderem dann eine Rolle, wenn es für den gewünschten Wirkstoff kein zugelassenes Fertigarzneimittel gibt. (s / Foto: enriscapes / AdobeStock)
Neben flüssigen Darreichungsformen kann Dronabinol in der Apotheke auch zu Kapseln verarbeitet werden. Dabei gilt es jedoch einiges zu beachten.
Neben der Zubereitung öliger Tropfen kann Dronabinol in der Rezeptur auch zu Kapseln verarbeitet werden. Dabei werden die einzelnen Kapselunterteile mit einer geschmolzenen lipophilen Füllmasse befüllt.
Eine Befüllung von Hartgelatinekapseln spielt in der Apotheke unter anderem dann eine Rolle, wenn es für den gewünschten Wirkstoff kein zugelassenes Fertigarzneimittel gibt. Dies trifft auch auf das Betäubungsmittel Dronabinol zu, welches unter anderem als Antiemetikum, zur Appetitanregung, als Muskelrelaxans bei Multipler Sklerose oder in begründeten Fällen als Analgetikum bei chronischen Schmerzen eingesetzt wird.
Aufgrund seiner galenischen Eigenschaften kann Dronabinol nicht mit einem Kapselfüllstoff als Pulvermischung verarbeitet werden. Der niedrig dosierte Wirkstoff muss in einer lipophilen Schmelze gelöst in die Kapselhüllen eingebracht werden. Ein solches Herstellungsverfahren sollte grundsätzlich nur nach geprüften Rezepturvorschriften erfolgen, im NRF ist dazu eine entsprechende Herstellungsanweisung zu finden:
| Dronabinol-Kapseln 2,5 mg / 5 mg / 10 mg (NRF 22.7.) | |
| Eine 2,5-mg-Kapsel enthält z. B. : | |
| Dronabinol | 0,0025 g |
| Palmitoylascorbinsäurehaltige Gemischtkettige Triglyceride (NRF S.44) | zu 0,430 g |
| Kapselhülle Größe 1 | 1 Stück |
Als Füllmasse werden Gemischtkettige Triglyceride verwendet. Diese liegen bei Raumtemperatur als weiße bis schwach gelbliche, weiche Masse vor und schmelzen bei Wärmezufuhr zu einer blassgelben Flüssigkeit.
Die Gemischtkettigen Triglyceride bestehen überwiegend aus einer Mischung von gesättigten C8- und C18-Fettsäuren und sind unter dem Namen Softisan® 378 erhältlich. Sie eignen sich gut zur Befüllung von Hartgelatinekapseln, da die Schmelze beim Erkalten nur langsam kristallisiert und daher fast bis zum Erreichen der Raumtemperatur in Kapseln gefüllt werden kann.
Bei Dronabinol handelt es sich um eine oxidationsempfindliche Substanz. Zum Schutz vor Oxidation werden die Gemischtkettigen Triglyceride daher mit dem Antioxidans Palmitoylascorbinsäure versetzt. Die erhaltenen Palmitoylsäurehaltigen Gemischtkettigen Triglyceride sind als Grundlage für Fettschmelzekapseln mit oxidationsempfindlichen Wirkstoffen vorgesehen.
Die benötigte Grundlage ist nicht vorgefertigt erhältlich. Sie kann jedoch nach NRF-Vorschrift S.44 hergestellt werden. Dabei werden 0,05% Palmitoylascorbinsäure in einem Becherglas mit den Gemischtkettigen Triglyceriden versetzt und bei rund 85 °C auf der Heizplatte oder im Trockenschrank geschmolzen.
Dronabinol wird meist in einer Glasspritze geliefert und lässt sich im kalten Zustand nicht aus dem Vorratsgefäß entnehmen. Daher wird der Wirkstoff mit einem Föhn oder im Trockenschrank bei 70 °C für etwa fünf Minuten erwärmt. Um die Ausdehnung des Volumens zu kompensieren, sollte der Stempel der Spritze rechtzeitig etwas zurückgezogen werden. Nach der Entnahme des Dronabinols wird die Spritze stehend etwas abgekühlt und die Luft vor dem Verschließen herausgedrückt.
Neben dem Einwaagekorrekturfaktor für Dronabinol muss bei der Einwaage auch ein Überschuss von mindestens zwei Kapseln berücksichtigt werden. Ähnlich der Zubereitung von Suppositorien gilt dieser Überschuss für Wirkstoff und Grundlage.
Zunächst wird ein Becherglas mit Glasstab auf der Analysenwaage tariert und das flüssige Dronabinol in der benötigten Menge nach und nach eingewogen. Nun können die Palmitoylascorbinsäurehaltigen Gemischtkettigen Triglyceride dazugegeben werden. Der Ansatz wird auf einer Heizplatte bei etwa 70 °C erwärmt und verrührt. Das Dronabinol löst sich dabei in der Grundlage. Die erhaltene Schmelze ist schwach gelb und es dürfen keine Dronabinolreste mehr zu erkennen sein.
Die Unterteile der Kapseln der Größe 1 weisen ein Füllvolumen von 0,485 ml auf. Bei konkaver Befüllung, also bei einer schwach nach innen gewölbten Flüssigkeitsoberfläche, ist das Volumen etwas geringer. Bei voller Befüllung der Unterteile mit der warmen Fettschmelze kann von einer Füllmasse von 0,430 g pro Kapsel ausgegangen werden. Dieser Wert ergibt sich aus der Dichte der geschmolzenen Gemischtkettigen Triglyceride während der Kapselbefüllung bei rund 30 °C.
Mithilfe einer Kapselfüllmaschine werden die zu füllenden Hartgelatine-Steckkapseln geöffnet und die Unterteile ungefähr 5 mm über dem Kapselbrett fixiert. Zur visuellen Kontrolle während des Füllens ist es wichtig, dass die Unterteile etwas über das Kapselbrett herausragen.
Die wirkstoffhaltige Fettschmelze wird über eine weitlumige Kanüle in eine zweiteilige 1-ml-Einmalspritze aufgezogen und es werden bis zu zwei Kapselunterteile befüllt. Die Flüssigkeitsoberfläche in den Kapselunterteilen ist entweder eben oder schwach nach innen gewölbt.
Das NRF schlägt zur Befüllung alternativ auch eine Kolbenhubpipette mit definiertem Volumen vor. Dabei kommt es aber in der Praxis aufgrund der klebrigen Masse oft zu Verstopfungen innerhalb des Geräts.
Bis zur Befüllung aller Kapselunterteile wird die Fettschmelze bei einer Temperatur zwischen 35 °C und 40 °C gehalten. Beim Erkalten in den gefüllten Kapseln nimmt die Fettschmelze ein mattes Aussehen an. Entstehende Leerräume dürfen nicht weiter aufgefüllt werden.
Die Kapselunterteile können nun verschlossen werden. Möglicherweise vorhandene Fettreste an der Kapseloberfläche können mit einem Tuch vorsichtig entfernt werden.
Dronabinol liegt als lipophile Substanz auch in der erstarrten Schmelze gelöst vor und die Dosierung in der Schmelze befindet sich im äußerst niedrigen Bereich. Bei der Festlegung der Füllmasse besteht daher zwischen den einzelnen Dronabinol-Konzentrationen (2,5 mg, 5 mg oder 10 mg) kein Unterschied. Der Dichteunterschied zwischen Wirkstoff und den Palmitoylascorbinsäurehaltigen Gemischtkettigen Triglyceriden kann vernachlässigt werden. Dronabinol-Kapseln mit abweichender Dosierung können daher auf gleiche Weise hergestellt werden.
Die fertigen Kapseln werden in eine Flasche oder ein Kunststoffbehältnis mit jeweils kindergesichertem Verschluss abgepackt. Bei der Kennzeichnung müssen die Apothekenbetriebsordnung und das Betäubungsmittelgesetz berücksichtigt werden. Ferner sind die Bezeichnung und die Ziffer der NRF-Vorschrift anzugeben. Als Hinweis auf besondere Vorsichtsmaßnahmen wird die Angabe „Für Kinder unzugänglich aufbewahren“ empfohlen.
Die Aufbrauchsfrist der Kapseln wird auf sechs Monate festgelegt. Bei Bezugsproblemen können die Dronabinol-Kapseln auch ohne das Antioxidans Palmitoylascorbinsäure hergestellt werden, die Aufbrauchsfrist beträgt dann allerdings nur 30 Tage.
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