Casgevy – EMA empfiehlt erstmals Zulassung einer Genscherentherapie

Bei der Gentherapie mit Casgevy werden dem Patienten zuerst Stammzellen entnommen, um sie mit dem Gentherapeutikum zu behandeln [2]. Analog zu anderen Stammzelltransplantationen wird der Patient dann einer Hochdosis-Chemotherapie unterzogen. Durch diese Konditionierung wird das Knochenmark von den bisherigen Stammzellen bereinigt. Mittels einer Infusion werden dem Patienten danach die modifizierten, neuen Stammzellen wieder zugeführt [2]. 

Auf zellulärer Ebene sorgt die Behandlung der Stammzellen mit dem CRISPR/Cas9-System dafür, dass fetales Hämoglobin exprimiert wird [6]. Diese spezifische Hämoglobinvariante wird im Fetus produziert, damit der Sauerstoff aus dem Nabelschnurblut der Mutter besser aufgenommen werden kann. Nach der Geburt setzt normalerweise die Produktion adulten Hämoglobins ein. Dazu unterdrücken spezifische Proteine wie BCL11A die Genexpression des fetalen Hämoglobins [6]. Die Behandlung mit CRISPR/Cas9 verändert das Gen für BCL11A so, dass weniger von dem Protein produziert wird. Da der Spiegel von BCL11A in der Zelle sinkt, ist auch das Gen für fetales Hämoglobin nicht mehr wie im bisherigen Ausmaß unterdrückt. Folglich kann wieder entsprechendes Hämoglobin produziert werden [6].

Häufigste Nebenwirkungen, die unter der Therapie mit Casgevy auftraten, sind eine verringerte Anzahl weißer Blutzellen inklusive febriler Neutropenie, weniger Blutplättchen, Lebererkrankungen, Übelkeit, Erbrechen, Kopfschmerzen und Läsionen der Mundschleimhaut [1]. Diese Reaktionen sind auf die Arzneimittel zurückführbar, die zur Stammzellentnahme und zur Konditionierung vor der Transplantation angewendet werden [1].

Die Entscheidung der Europäische Arzneimittel-Agentur erfolgt auf der Grundlage zweier noch laufender Studien. Beide Studien werden ohne Kontrollgruppe durchgeführt. In der ersten wurden bisher 42 Patienten mit transfusionsabhängiger β-Thalassämie und einmaligem Casgevy-Einsatz zur Bewertung eingeschlossen. 39 der Probanden haben für mindestens ein Jahr keine Bluttransfusion mehr benötigt [1]. In einer zweiten Studie an Patienten mit Sichelzellanämie wurden Daten zu bisher 29 Patienten ausgewertet. 28 von ihnen hatten für mindestens ein Jahr keine vaso-okklusiven Krisen [1]. Zur Sicherheitsbewertung wurde zusätzlich eine Langzeit-Follow-up-Studie miteinbezogen, aus der Daten zu 97 mit Casgevy behandelten Patienten vorlagen [1]. 

Insgesamt ist das eine wesentlich kleinere Datenmenge, als sie für Arzneimittelzulassungen üblich ist. Daher empfiehlt die Europäische Arzneimittelbehörde eine sogenannte „bedingte Marktzulassung“ (conditional marketing authorisation). Diese Form der Zulassung ermöglicht es, Patienten mit bisher nicht behandelbaren Erkrankungen neue Therapien zugänglich zu machen. Dazu muss die bisherige Evidenz klar demonstrieren, dass der Nutzen die Risiken überwiegt [1].

Um die Effektivität und Sicherheit von Casgevy zu bestätigen, hat der Antragssteller Vertex Pharmaceuticals bis zum August 2026 Zeit, die finalen Ergebnisse der beiden laufenden und der Follow-up-Studie sowie weiterer mit Casgevy durchgeführter Untersuchungen einzureichen [1]. Darüber hinaus werden behandelte Patienten für 15 Jahre nachverfolgt, um Langzeitdaten für einen größeren Zeitraum zu sammeln. Außerdem soll eine Studie aus Daten eines Patientenregisters durchgeführt werden, ebenfalls um langfristig Effektivität und Sicherheit festzustellen [1].