Gestagene unter Verdacht

Die lang vermutete Unbedenklichkeit von Progesteron und seiner Derivate muss aufgrund von Hinweisen auf eine Stimulierung des Brustkrebswachstums auf den Prüfstand gestellt werden.

Gestagene in Kombination mit Estrogenen finden seit Jahrzehnten breite Anwendung in hormonellen Kontrazeptiva, den sogenannten kombinierten oralen Kontrazeptiva und in der postmenopausalen Hormonersatztherapie. Zunehmend werden sie auch als Monosubstanzen in der hormonellen Kontrazeption eingesetzt, als sog. Progestin-Only-Contraceptives (Gestagen-Monokontrazeptiva). Hierfür stehen Gestagene als subkutane Implantate mit Etonogestrel und intrauterine Implantate mit Levonorgestrel (LNG-IUD) zur Verfügung sowie als perorale Zubereitung mit Desogestrel und als Depot-Injektion mit Medroxyprogesteronacetat, in Form der sogenannten Drei-Monats-Spritze.

Darüber hinaus werden Gestagene für die Notfallkontrazeption in peroraler Zubereitung mit dem Wirkstoff Levonorgestrel eingesetzt.

Zusätzlich zu der seit Jahren diskutierten und bekannten Erhöhung des Brustkrebsrisikos durch die Kombination von Estrogenen und Gestagenen führt die zunehmende Anwendung von nur Gestagen-Monokontrazeptiva zu dem Verdacht, dass Gestagene möglicherweise für die im Zusammenhang mit hormonellen Kontrazeptiva und der Hormonersatztherapie aufgetretenen Mammakarzinomen hauptverantwortlich sind.

Eine Analyse von Daten aus experimentellen Untersuchungen zu Progesteron, epidemiologischen Studien zu hormonellen Kontrazeptiva und epidemiologischen sowie klinischen Studien zur Hormonersatztherapie (HRT) sowie insbesondere aus Spontanmeldungen zu unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) von Gestagen-Monokontrazeptiva, kombinierten hormonellen Kontrazeptiva und der Hormonersatztherapie deutet darauf hin, dass die Gestagenmonopräparate höchstwahrscheinlich mit einem höheren Brustkrebsrisiko verbunden sind als die weitaus häufiger angewandten kombinierten oralen Kontrazeptiva. Die folgenden Befunde stützen diesen Verdacht:

Im Tiermodell reaktiviert Progesteron das Wachstum von Implantaten einer Östrogen- und Progesteronrezeptor-positiven, zuvor trotz Estrogenbehandlung degenerierten Mammakarzinom-Zelllinie.

• Antiprogesteron unterdrückt das Wachstum der Tumorimplantate und verhindert im Tiermodell für BRCA1-Genmutation die Entstehung von Mammakarzinomen.

Bestimmten Progesteron-Metaboliten wird eine Stimulierung der Zellproliferation und eine Hemmung des programmierten Zelltods (Apoptose) zugeschrieben.

Progesteron hemmt in vitro die Apoptose und den durch Doxorubicin und Fluorouracil induzierten Zelltod.

Die Erhöhung des Brustkrebsrisikos im Zusammenhang mit der Hormonersatztherapie wurde erst manifest, nachdem Gestagene auf regulärer Basis hinzugefügt wurden. Vorher wurden Estrogene etwa 20 Jahre lang substituiert – teilweise in wesentlich höherer Dosierung –, ohne dass sie der Steigerung des Brustkrebsrisikos verdächtigt wurden.

In einer umfangreichen randomisierten und Placebo-kontrollierten klinischen Studie zur Hormonersatztherapie, der WHI-Studie, wurde eine Erhöhung des Brustkrebsrisikos nur für die Kombinationstherapie, jedoch nicht für die bei hysterektomisierten Frauen eingesetzte Estrogenmonotherapie nachgewiesen.

Zuvor nicht identifizierte Verzerrungen in epidemiologischen Studien zu nur gestagenhaltigen Kontrazeptiva, die aufgrund von Patientenselektion zustande kamen, haben höchstwahrscheinlich die Feststellung des wahren Risikos von Brustkrebs dieser Kontrazeptionsart verhindert.

Eine neuere große epidemiologische Studie zum Brustkrebsrisiko der kombinierten oralen Kontrazeptiva zeigt eine Risikoerhöhung nur für die alten bis 1975 angewandten kombinierten oralen Kontrazeptiva, jedoch nicht für die niedrig dosierten gegenwärtig eingesetzten Kontrazeptiva.

Aus Deutschland wurden wesentlich mehr Verdachtsfälle von Brustkrebs zu Gestagen-monokontrazeptiva als zu den weit häufiger angewandten kombinierten oralen Kontrazeptiva gemeldet.

Alle diese Befunde weisen auf ein Risiko hin, dessen Ausmaß zunächst einer genauen und unabhängigen Untersuchung unterzogen werden muss, bevor gegebenenfalls Empfehlungen zu einem veränderten Verhalten formuliert werden können. Durch eine breite wissenschaftliche Diskussion der bereits vorhandenen Daten und neuer Erkenntnisse aus Studien (eine epidemiologische Studie wurde aufgrund des Verdachts bereits initiiert – erste Ergebnisse werden noch in diesem Jahr erwartet) wird eine schnelle Klärung der Risikoproblematik erhofft.

Sollte sich der Verdacht eines höheren Risikos für Gestagen-Monokontrazeptiva als für kombinierte orale Kontrazeptiva bestätigen, müssen die heute geltenden Regime der Kontrazeption und der Hormonersatztherapie grundsätzlich überdacht und dem geänderten Risiko angepasst werden. Weiterhin dürfte ein geänderter Wissensstand zur Sicherheit der Sexualhormone auch die Therapie und Prävention des Mammakarzinoms beeinflussen.

Die Grundvoraussetzung für eine zeitnahe Identifizierung potenzieller Arzneimittelrisiken ist die Meldung unerwünschter Arzneimittelwirkungen (UAW). Auch wenn beobachtete Reaktionen keinen nachvollziehbaren Pathomechanismus erkennen lassen, wie im Fall von Gestagenen und Brustkrebs, können sie einen wertvollen Hinweis auf mögliche Risiken bedeuten.

Quelle 

_{Giersig C: Progestin and breast cancer: The missing pieces of a puzzle. Bundesgesundheitsblatt 2008; 51(7):782–786.
Dr. med. Cecylia Giersig}

_{Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte}

_{Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3}

_{53175 Bonn}