Neuer CD20-Antikörper Ofatumumab

Die chronische lymphatische Leukämie (CLL) ist die häufigste Leukämieform bei Erwachsenen und tritt vor allem bei Personen über 50 Jahren auf. Dabei kommt es zur übermäßigen Vermehrung von B-Zellen. Ofatumumab greift am Oberflächenantigen CD20 der B-Zellen an und fördert die Zerstörung der Leukämiezellen durch das körpereigene Komplementsystem.

Bindung an CD20

Ofatumumab bindet an das Oberflächenantigen CD20 der B-Zellen. Das CD20-Molekül ist ein transmembranäres Phosphoprotein, das von B-Lymphozyten vom Prä-B- bis zum reifen B-Lymphozytenstadium und auf B-Zell-Tumoren exprimiert wird. B-Zelltumore umfassen die chronische lymphatische Leukämie, die im Allgemeinen mit niedrigerer CD20-Expression assoziiert ist, und Non-Hodgkin-Lymphome, von denen mehr als 90% eine starke CD20-Expression aufweisen. Das CD20-Molekül wird nicht von der Zelloberfläche abgelöst und wird nach Antikörperbindung nicht internalisiert.

Ofatumumab bindet spezifisch an ein bestimmtes Epitop, das beide extrazelluläre Schleifen des CD20-Moleküls, die kleine und die große, umfasst. Die Bindung von Ofatumumab an das CD20-Epitop proximal zur Membran induziert die Anziehung und Aktivierung des Komplementsystems auf der Zelloberfläche, die die Komplement-abhängige Zytotoxizität auslöst und zu einer Lyse der Tumorzellen führt.

Die Bindungsstelle unterscheidet sich von der des anderen derzeit verfügbaren CD20-Antikörpers Rituximab, und Ofatumumab soll zu einer stärkeren Aktivierung des Immunsystems führen. Der neue Antikörper war in einzelnen Zelllinien auch gegen Zellen wirksam, die gegen Rituximab resistent waren.

Ofatumumab zeigte eine relevante Lyse von Zellen mit hohem Expressionsgrad an Komplement-Deaktivierungsmolekülen. Weiterhin wurde für Ofatumumab gezeigt, dass es eine Lyse sowohl von Zellen mit hoher als auch niedriger CD20-Expression als auch von gegen Rituximab resistenten Zellen induziert. Zusätzlich ermöglicht die Bindung von Ofatumumab die Attraktion von natürlichen Killerzellen und damit die Zelltod-Induktion durch eine antikörperabhängige zellvermittelte Zytotoxizität.

Kann Infusionsreaktionen auslösen

Die empfohlene Dosis beträgt 300 mg Ofatumumab für die erste Infusion und 2000 mg Ofatumumab für alle nachfolgenden Infusionen. Das Infusionsschema beinhaltet acht aufeinander folgende Infusionen im wöchentlichen Abstand, vier bis fünf Wochen später gefolgt von vier weiteren Infusionen in monatlichen Abständen. Wegen der Gefahr von Infusionsreaktionen sollte die Infusion mit einer genau vorgeschriebenen Geschwindigkeit erfolgen.

Ofatumumab wird auf zweierlei Wegen eliminiert: einem zielunabhängigen Weg wie bei anderen IgG-Molekülen und einem zielvermittelten Weg, der in Zusammenhang mit der Bindung an B-Zellen steht. Die Halbwertszeit lag zwischen 1,3 Tagen nach der ersten Infusion und 14 bis 30 Tagen nach der achten und der zwölften Infusion.

Ansprechrate von 58%

Im Rahmen der Zulassung führte die Monotherapie mit Ofatumumab bei 154 Patienten, die nicht oder nur kurzfristig auf Fludarabin und Alemtuzumab reagierten, zu einer Ansprechrate von 58% und einer medianen Gesamtüberlebenszeit von 13,7 Monaten. Die mediane progressionsfreie Überlebenszeit lag bei 5,7 Monaten.

Sehr häufige Nebenwirkungen, die bei mindestens 10% der Patienten auftraten, waren Infektionen der Atemwege, Anämie, Neutropenie und Hautausschläge. Da Ofatumumab an alle CD-positiven (malignen oder nicht-malignen) Lymphozyten bindet, sollte während der Ofatumumab-Therapie das große Blutbild einschließlich der Thrombozytenzahl in regelmäßigen Abständen, besonders häufig jedoch bei Patienten, die Zytopenien entwickeln, erhoben werden.

Infusionsreaktionen können zu einer vorübergehenden Unterbrechung oder zum Abbruch der Behandlung führen. Dazu gehören anaphylaktische oder kardiale Ereignisse, Schüttelfrost, Zytokin-Freisetzungs-Syndrom, Schmerzen, Fieber, Hautausschlag und Nesselsucht. Diese Reaktionen treten vor allem zu Beginn der Therapie auf und werden in der Regel bei den nachfolgenden Infusionen schwächer. Sie können durch eine entsprechende Prämedikation abgemildert werden.

Patienten mit einer verringerten Lungenfunktion in der Vorgeschichte haben ein erhöhtes Risiko für pulmonale Komplikationen und sollten daher während der Infusion von Ofatumumab engmaschig überwacht werden.

Da Ofatumumab die Immunabwehr unterdrückt, kann es vermehrt zu Infektionen kommen, die teilweise schwer verlaufen können. Wegen des Infektionsrisikos sollte die Gabe von Lebend-Impfstoffen während und nach der Behandlung vermieden werden, bis sich die B-Zellwerte normalisiert haben.

Für weitere Indikationen in klinischer Prüfung

Das CD20-Molekül ist bei den meisten bösartigen B-Zell-Erkrankungen vorhanden. Ofatumumab wird daher auch für die Behandlung weiterer Krebsarten untersucht, unter anderem der nicht vorbehandelten und der rezidivierten CLL, des follikulären Non-Hodgkin-Lymphoms und des diffusen großzelligen B-Zell-Lymphoms. Darüber hinaus wird der Einsatz bei rheumatoider Arthritis und der schubförmig remittierenden multiplen Sklerose geprüft.

_{Quelle Fachinformation Arzerra^® , Stand April 2010.} 

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