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Prisma
Den Hunger-Schalter ausknipsen
Defekt am Leptin-Signalweg beheben
Schnitt durch den Hypothalamus mit dem flüssigkeitsgefüllten 3. Ventrikel in der Mitte. Die rot markierte HDAC5 verweist auf Nervenzellen. Die Astrozyten (Stützgewebe) sind grün markiert.
Verschiedene Neuronen im Nucleus arcuatus (syn. N. infundibularis) des Hypothalamus steuern den Appetit: So synthetisieren die POMC-Neuronen das Proopiomelanocortin (POMC), eine Vorstufe des anorexigenen (Sättigungsgefühl erzeugenden) Hormons Melanocortin, und AgRP-Neuronen synthetisieren das orexigene (hungrig machende) Agouti-related-Protein (AgRP). Diese Neuronen werden in ihren Aktivitäten durch das im Fettgewebe synthetisierte Hormon Leptin quantitativ beeinflusst: je mehr Leptin, desto weniger Hunger (Leptin-Signalweg). Viele Fälle von Adipositas beruhen auf einer Unterbrechung dieses Signalwegs (Leptinresistenz).
Die Arbeitsgruppe des Diabetologen Matthias Tschöp am Helmholtz Zentrum München hat durch Versuche an Mäusen und Ratten festgestellt, dass ein Knockout der Histon-Deacetylase 5 (HDAC5) in den Neuronen des N. arcuatus die Tiere adipös werden lässt. Ursache dafür war die Hemmung der POMC-Synthese, die wiederum auf einen Mangel an aktivem Transkriptionsfaktor STAT3 im Zytosol und im Zellkern zurückzuführen war (STAT = Signal Transducers and Activators of Transcription). STAT3 befindet sich im Ruhezustand, wenn es acetyliert ist; es wird speziell durch die HDAC5 deacetyliert und aktiviert.
Nachdem im Oktober 2015 erstmals ein HDAC-Hemmer als Arzneimittel zugelassen worden ist (Panobinostat, Farydak®, zur Therapie des multiplen Myeloms), könnte dereinst ein HDAC5-Aktivator als Antiadipositum zum Einsatz kommen. |
Quelle
Kabra DG, et al. Hypothalamic leptin action is mediated by histone deacetylase 5. Nat Commun 2016;7:10782
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