Evidenz in (der) Not?

Als eine „Grauzone, in der sich der Rettungsdienst regelmäßig bewegt“ beschreibt der Wissenschaftsjournalist und Notarzt Dr. Ingo Blank die Anwendung von Arzneimitteln in der Notfallmedizin [1]. Immer wieder und zwangsläufig käme es dabei zu Abweichungen hinsichtlich Indikation, Dosierungsschema, Applikationsart oder Gegenanzeigen (Tab. 1). Damit befänden sich die behandelnden Notärzte und Assistenten schnell im Bereich des off label use und müssten die eintretenden Folgen unter Umständen persönlich verantworten.

Andererseits drohen auch bei der Verweigerung wissenschaftlich anerkannter off-label-Behandlungen zivil- und strafrechtliche Klagen. Mit klinischen Studien oder Nutzen-Risiko-Analysen könnten die pharmazeutischen Hersteller zwar die Zulassungen für ihre Präparate erweitern, doch meistens würden finanzielle, organisatorische und ethische Aspekte dagegensprechen (siehe Interview auf Seite 68). Eines der prominentesten Beispiele für gewagtes wissenschaftliches Vorgehen ist zweifelsohne dem US-amerikanischen Anästhesisten Peter Safar (1924 bis 2003) zuzuschreiben. Er gilt als Begründer der modernen Notfallmedizin und „Vater der kardiopulmonalen Reanimation“. In den 1950er-Jahren führte er an freiwilligen Probanden, die er zuvor mit Pethidin und Curare anästhesiert hatte, Versuche zur Mund-zu-Mund-Beatmung und Herzdruckmassage durch [2]. Diese Experimente hätte eine Ethikkommission nur wenige Jahre später sicher nicht mehr genehmigt. Umso mehr schätzt man aus heutiger Sicht Safars Pionierarbeit, die zu einem Paradigmenwechsel in der Notfall- und Intensivmedizin führte und unzähligen Menschen das Leben rettete. Geben Sie den Webcode H2UI4 in die Suchmaske auf DAZ.online ein und Sie gelangen direkt zum historischen Filmmaterial.

Zwangsprobanden für die Wissenschaft?

Ob eine notfallmedizinische Maßnahme indiziert und wirksam ist und den Patienten aus seinem lebensbedrohlichen Zustand zuverlässig befreit, müsste im Idealfall eine valide Studienlage darstellen. Doch die Realität sieht anders aus: Für die meisten Arzneimittel aus dem Notarztkoffer existieren nur wenige bis gar keine Untersuchungen zu Bedingungen, unter denen sie tatsächlich zum Einsatz kommen sollen. Vor allem für die pharmakologische Intervention während einer kardiopulmonalen Reanimation ist die Datenlage mehr als dürftig. Seit rund 100 Jahren ist Adrenalin das zugelassene Mittel der Wahl. Lange Zeit wurde an diesem Standard auch nicht gerüttelt. Die Erkenntnisse aus Grundlagenforschung, Tiermodellen, Fallberichten und der eigenen Erfahrung waren für die meisten Behandler ausreichend genug. Auch die aktuelle Leitlinie der European Resuscitation Council (ERC) zur Reanimation führt zwar Adrenalin an mehreren Stellen auf, gibt jedoch zu bedenken, dass Arzneimittel im Gegensatz zur Defibrillation, Thorax-Kompression und Sauerstoffgabe nur eine untergeordnete Bedeutung haben dürfen [3]. Es fehle an randomisierten, placebokontrollierten Studien, die belegen, dass ihre Anwendung in dieser Situation einen Überlebensvorteil darstellt und damit gerechtfertigt ist.

Doch wie muss man sich den Placebo-Verum-Vergleich bei nicht-einwilligungsfähigen Patienten in Lebensgefahr vorstellen? Ist es „gute klinische Praxis“, wenn man einem ansonsten sterbenden Patienten die aktuelle Standardtherapie vorenthält? In diesem Zusammenhang wird häufig auf einen Satire-Beitrag im British Medicine Journal aus dem Jahr 2003 verwiesen. Mit Methoden der evidenzbasierten Medizin sollte damals geklärt werden, ob der Gebrauch von Fallschirmen beim Sprung aus Flugzeugen tatsächlich zu weniger schweren Verletzungen und Todesfällen führt [4]. Der Artikel hatte natürlich die Absicht, bewusst zu provozieren und den Sinn einer evidenzbasierten Medizin bei offenkundigen Therapievorteilen infrage zu stellen [5]. Welche Studienteilnehmer würden es freiwillig dem Zufall überlassen wollen, in der Kontrollgruppe zu landen und im Dienste der Wissenschaft ihr Leben aufs Spiel zu setzen?

Realisierung notfallmedizinischer Studien

Auch in der Notfallmedizin gilt: Der Evidenzgrad (I bis IV) hängt ab vom Studiendesign. Neben Diagnose- bzw. Beobachtungsstudien, die lediglich der Datenerhebung und Konzeptevaluierung dienen, existieren Interventionsstudien, die (neue) Therapieoptionen am Patienten testen sollen. Je nach Methodik werden unterschiedliche Evidenzstufen erreicht. Für die Etablierung neuer Standards müssen Studien mindestens den Empfehlungsgrad B aufweisen. Gerade im Bereich der Notfallmedizin stellen diese Anforderungen eine ethisch-wissenschaftliche Gratwanderung dar, die nur unter idealen organisatorischen Bedingungen mit solider Finanzierung bestritten werden kann [6].

Im Mittelpunkt der Regeln guter klinischer Praxis (GCP) stehen bekanntlich der Schutz der Studienteilnehmer sowie die Qualität und Validität der Studienergebnisse. Notfallpatienten befinden sich in einem gesundheitlich kritischen Zustand und müssen dringend medizinisch versorgt werden. Daher sind Aufklärung und Einwilligung vor Beginn meistens unmöglich und wenn, kann dieses Einverständnis höchstens als vorläufig angesehen werden. Es obliegt somit den zuständigen Ethikkommissionen, bereits bei der Studienplanung festzulegen, ob auch eine nachträgliche Einwilligung durch den Patienten oder dessen Angehörige eingeholt werden darf (two-step consent bzw. deferred consent). Oberste Priorität hat das Recht des Patienten auf eine adäquate Behandlung. Weder eine zeitliche Verzögerung noch eine deutlich schlechtere Therapie als der Standard (in vielen Fällen also Placebo) gelten dabei als ethisch vertretbar [7]. Darüber hinaus ist zu bedenken, dass Notfallpatienten eine äußerst heterogene Patientengruppe darstellen. Die Entscheidung über den Einschluss eines Patienten muss spontan vor Ort geschehen. Weil die Erhebung einer Anamnese und das Beschaffen klinischer Befunde zu dem Zeitpunkt oft nicht gelingen, können nur wenige Ein- und Ausschlusskriterien definiert werden.

Außerdem weisen Notfalleinsätze eine gewisse Komplexität auf und lassen sich nur schlecht standardisieren. Sie finden zu allen Tages- und Nachtzeiten sowie unter verschiedenen Umgebungsbedingungen statt. Selbst im Rahmen einer monozentrischen Studie würde eine Vielzahl von Notärzten und Teams daran teilhaben.

Schließlich ist der Zeitraum zwischen Eintritt des Ereignisses und dem Beginn einer notfallmedizinischen Therapie für das Überleben und die Genesung eines Patienten entscheidend und naturgemäß unterschiedlich; nicht zu verachten auch der Einfluss von Erste-Hilfe-Maßnahmen durch Laien und die Zusammenarbeit verschiedener Behörden und Rettungsorganisationen vor Ort. Systembedingte Unterschiede spielen vor allem beim internationalen Vergleich der Studien eine Rolle: Während in Mitteleuropa meistens ein Arzt oder höchstens ein Notfallsanitäter (vormals Rettungsassistent) die Arzneimitteltherapie beginnen darf, wird die präklinische Notfallmedizin in anderen Ländern hauptsächlich durch nicht-ärztliches Personal (z. B. Paramedics in den USA) getragen.

Letztendlich bleibt zu klären, wie viele Patienten überhaupt rekrutiert werden müssen, um eine statistisch gesicherte Aussage zu erhalten. Häufig zeigt sich gerade an diesem Merkmal, ob eine Studie ethisch vertretbar und realisierbar ist. Ausschlaggebend für die Anzahl ist, wie groß das Risiko sein darf, dass ein tatsächlicher Unterschied zwischen zwei Therapieoptionen oder Patientengruppen unentdeckt bleibt. Dieser sogenannte Fehler zweiter Art (β-Fehler) sollte möglichst gering sein und bei 0,1 liegen. Das bedeutet, dass die Überlegenheit einer Therapie in neun von zehn Fällen als statistisch sicher gilt. Im folgenden Rechenbeispiel wird deutlich, welche Auswirkungen dies auf das Studiendesign hat und dass die benötigte Patientenanzahl durchaus unterschätzt werden kann [6]:

Notfallmedizinische Studien mit wissenschaftlich dringenden Fragestellungen erfordern also einen erheblichen finanziellen und personellen Aufwand. Solch ein großer Stichprobenumfang kann meistens nur durch ein multizentrisches Studiendesign erfasst werden. Die Finanzierung ist dann nicht mehr institutionsgebunden, sondern projektbezogen durch Drittmittel (Stiftungen, Vereine, Ministerien) oder Industriepartner zu bewältigen. Doch pharmazeutische Hersteller kommen als Sponsoren häufig nicht infrage, da sich für sie die Bereitstellung größerer Ressourcen kommerziell nicht rentiert. Meistens handelt es sich um Arzneimittel, die schon lange Zeit auf dem Markt existieren und somit keinen Patentschutz mehr haben. Außerdem ist die Notfallmedizin im Gegensatz zur klinischen oder ambulanten Therapie weniger gewinnbringend.

Als man Anfang des 20. Jahrhunderts durch Experimente mit Tieren und isolierten Organen die vielen Effekte des Stresshormons Adrenalin aufdeckte, war man davon überzeugt, einen Wirkstoff gefunden zu haben, der „allem wieder Leben einhaucht“. Doch es wurde auch klar, dass der unspezifische Agonist an den adrenergen Rezeptoren nicht das „ideale Reanimationspharmakon“ darstellen konnte (Tab. 2) [8]. Dieser theoretische Verdacht bestätigte sich schließlich in den 1990er-Jahren in einer klinischen Studie mit 339 reanimationspflichtigen Patienten, in der man zwei Adrenalin-Dosen gegenüber Placebo verglich und keine der Maßnahmen zu einem Überlebensvorteil führte [9].

Die Studie brachte aber nicht nur neue therapeutische Erkenntnisse zu Tage, sondern zeigte auch, dass es prinzipiell möglich ist, ethisch schwierige Sachverhalte klinisch zu prüfen. Im Studiendesign war sogar vorgesehen, dass Notärzte die Standardtherapie durchführen durften, wenn sie es in manchen Fällen für unvertretbar hielten, ihren Patienten womöglich ein Placebo zu applizieren. Auch dann wurden die Ergebnisse verwendet, obwohl dies natürlich die Verblindung und damit die Qualität der Studie deutlich einschränkt.

2004 veröffentlichten zwei deutschsprachige Wissenschaftler im New England Journal of Medicine eine notfallmedizinische Studie, die weltweit Aufsehen erregte und als „Wunder von Innsbruck“ bezeichnet wurde [10, 11]. Den Medizinern gelang der Nachweis, dass durch die Gabe von Vasopressin die Lebenserwartung bei Patienten mit Herzstillstand dreimal höher war als unter der Standardtherapie mit Adrenalin.

Der Studie voraus ging die Beobachtung, dass Plasmaproben von erfolgreich reanimierten Patienten – im Gegensatz zu denen von Verstorbenen – erhöhte Konzentrationen des körpereigenen Vasopressins aufwiesen. Das Peptidhormon aus dem Hypophysenhinterlappen wird immer dann in physiologischen Mengen freigesetzt, wenn die Osmorezeptoren im Hypothalamus sowie die Barorezeptoren im rechten Herzvorhof und Aortenbogen eine veränderte Osmolarität des Blutes bzw. einen Volumenmangel registrieren. Im Sammelrohr der Niere bewirkt es über den Einbau von Aquaporinen in die Epithelzellen eine Rückresorption von Harnstoff und Wasser aus dem Primärharn, weshalb es auch als antidiuretisches Hormon (ADH, Adiuretin) bezeichnet wird. Im Stresszustand führen hohe Konzentrationen darüber hinaus zu einer Vasokonstriktion und Blutdrucksteigerung. Ein nicht unerheblicher Anteil des Blutvolumens wird dadurch von der Peripherie zu lebenswichtigen Organen in der Körpermitte umverteilt [12]. In ihrer randomisierten, doppelblinden Studie mit insgesamt 1219 Patienten aus 44 Notfallzentren in drei Ländern untersuchten sie das primäre (bis zur Einweisung in ein Krankenhaus) sowie das sekundäre Überleben (bis zur Entlassung). Wenn auch das Studiendesign in der Fachpresse aufgrund seiner Validität und Repräsentativität gelobt wurde, konnte erst durch eine Subgruppenanalyse nachgewiesen werden, dass Vasopressin bei einer Asystolie dem Adrenalin signifikant überlegen war. Wurde der Herzstillstand durch Kammerflimmern oder pulslose elektrische Aktivität verursacht, gab es keinen Unterschied.

Statistische Signifikanz bedeutet jedoch längst keine klinische Relevanz: 95% der Patienten mit Asystolie überlebten diese mittelfristig nicht oder blieben komatös bzw. hirngeschädigt – unabhängig vom verwendeten Arzneimittel [13].

Vasopressin wird zwar mittlerweile in den Leitlinien des European Resuscitation Councils aufgeführt, doch es stelle höchstens eine „nicht schädlichere“ Alternative zu Adrenalin dar und sei keine neue Option [3]. Viel zu lückenhaft sei die Studienlage und widersprüchlich der Langzeitnutzen beider Arzneimittel während und nach einer Reanimation. Notärzte befinden sich somit nach wie vor in einem Dilemma: Fast alle Metaanalysen der letzten Jahre kommen zu dem Ergebnis, dass weder Adrenalin noch Vasopressin die Überlebenschancen der Patienten nachhaltig verbessern [14 –15]. Die Empfehlungen von Kollegen und eigene Erfahrungen können in manchen Situationen helfen, aber nicht verallgemeinert werden. Und bei Patienten, die man erfolgreich mit Adrenalin oder Vasopressin wiederbelebt, werden mit hoher Wahrscheinlichkeit Komplikationen oder bleibende Schäden auftreten.

Wer „H₁“ sagt, muss auch „H₂“ sagen?

Bei der Anaphylaxie handelt es sich um eine akute systemische Reaktion auf ein Allergen, die den gesamten Organismus erfasst und potenziell lebensbedrohlich sein kann. Derzeit gibt es keine international einheitliche Definition, epidemiologische Daten sind zu unkonkret, und Therapieempfehlungen beruhen hauptsächlich auf der Evidenz von Expertenmeinungen, Fallberichten und der Grundlagenforschung. Die Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Allergologie und klinische Immunologie (DGAKI) bringt die fehlende medizinische Evidenz wie folgt zum Ausdruck [16]: „Insgesamt ist die Anzahl aussagekräftiger Studien zur Anaphylaxie so gering, dass (ihr) Management in vielen Bereichen empirisch bleibt und sich häufig aus pathophysiologischen (theoretischen) Überlegungen ableitet.“

Symptome einer anaphylaktischen Reaktion sind

• verändertes Hautbild,
• gastrointestinale Beschwerden,
• Obstruktion der Atemwege oder
• Herz-Kreislauf-Versagen.

Neben vasoaktiven Substanzen wie Adrenalin, Noradrenalin, Vasopressin oder Dopamin wird in der Leitlinie die Gabe von Sauerstoff und Plasmaersatzmitteln bei Kreislaufversagen empfohlen. Darüber hinaus werden Antihistaminika und Glucocorticoide genannt, die zwar einen langsamen Wirkungseintritt aufweisen, dafür aber über das bessere Nutzen-Risiko-Profil und die größere therapeutische Breite verfügen.

Im Rahmen einer allergischen Reaktion findet unter anderem eine IgE-vermittelte Freisetzung von Histamin aus den Mastzellen statt. Außerhalb des Zentralnervensystems (ZNS) bewirkt das Gewebshormon über H₁-Rezeptoren eine Vasodilatation der Gefäßendothelzellen und eine Kontraktion der Bronchialmuskulatur. Am Herzen kommt es über die Wechselwirkung mit H₂-Rezeptoren zu einer positiv inotropen und chronotropen Wirkung. Ebenfalls über H₂-Rezeptoren wird in den Belegzellen die Magensäureproduktion gesteigert. Im Gehirn werden über H₁-, H₂- und H₃-Rezeptoren der Schlaf-Wach-Rhythmus und das Erbrechen reguliert.

Pharmakologisch lassen sich die vielfältigen Effekte von Histamin an den jeweiligen Rezeptoren antagonisieren:

• H₁-Antihistaminika werden bei Allergien, Übelkeit, Erbrechen und Schlafstörungen eingesetzt,
• H₂-Antihistaminika dienen der Ulkustherapie,
• H₃-Antihistaminika wirken gegen Schwindelanfälle und Narkolepsie oder kognitive Störungen und
• H₄-Antihistaminika wirken u.  a.antiinflammatorisch [17].

Für die notfallmedizinische Behandlung von allergischen und anaphylaktischen Reaktionen werden H₁-Antihistaminika der ersten Generation eingesetzt. Dimenhydrinat, Clemastin oder Dimetinden sind ZNS-gängig und wirken daher zusätzlich sedierend und antiemetisch.

Doch wofür befinden sich im Ampullarium der Notärzte auch H₂-Antihistaminika wie Ranitidin oder Cimetidin? Als Injektionslösungen sind sie hauptsächlich zur Verhütung einer Magensäure-Aspiration sowie zur Vorbeugung von Schleimhautläsionen im Magen und Zwölffingerdarm zugelassen. Cimetidin kann darüber hinaus in Kombination mit H₁-Antihistaminika angewendet werden, wenn bei Patienten eine Prädisposition zu histaminbedingten Allergien und Intoleranzen bekannt ist. Die Fachinformationen weisen an keiner Stelle auf die Akutbehandlung einer allergischen Reaktion hin.

Dass aber dennoch der gleichzeitige Einsatz von H₁- und H₂-Antihistaminika in der DGAKI-Leitlinie und weiteren Veröffentlichungen für Notfallmedizin „bei schweren und therapieresistenten Anaphylaxien“ empfohlen wird, hat empirische Gründe: Einzelne Studien zeigen nämlich, dass ein unspezifischer Histamin-Antagonismus das subjektive Empfinden bei den Patienten sowie klinische Werte verbessern kann [18 – 20]. Allerdings kommt eine systematische Übersichtsarbeit zu dem Ergebnis, dass die Studienlage insgesamt zu schlecht sei, um eine abschließende Entscheidungshilfe zu formulieren [21]. Es bleibt somit ein theoretisches Konzept, dass H₂-Antihistaminika kardiale oder gastrointestinale Symptome der Anaphylaxie verbessern und als adjuvante Therapie den H₁-Antagonismus verstärken. Bei der Auswahl sollte aber beachtet werden, dass Ranitidin im Gegensatz zu Cimetidin weniger ZNS-gängig ist und das bessere Nebenwirkungsprofil besitzt [22].

Fazit

Die Notfallmedizin befindet sich im Spannungsfeld zwischen Empirie und Evidenz. Um sich von theoretischen Überlegungen und der Grundlagenforschung zu lösen, müssen Notärzte und ihre Teams entweder auf praktische Erfahrungen setzen oder den Ergebnissen klinischer Studien vertrauen.

Beide Fälle sollten stets kritisch betrachtet werden: Routinen nach dem Motto „So haben wir es immer gemacht“ führen zu Handlungsweisen, die irgendwann nicht mehr im Einklang mit dem aktuellen Stand der Wissenschaft stehen und keiner Prüfung standhalten würden. Evidenzbasierte Therapieempfehlungen hingegen – wenn sie denn vorliegen – können als realitätsfern und zu allgemein wahrgenommen werden [23].

Auch in der Notfallmedizin entwickeln sich die Arzneimitteltherapien kontinuierlich weiter. Randomisierte, kontrollierte Studien tragen hierzu bei. Es hängt jedoch vom Einzelfall ab, inwiefern weitere Informationen zur Entscheidungsfindung nötig sind. Mittlerweile treten kurzfristige Behandlungsziele „um jeden Preis“ in den Hintergrund; viel wichtiger ist es, die Patienten bestmöglich und komplikationslos zu versorgen, um ein langfristiges und würdiges Überleben zu garantieren. |

Literatur