Antisense-Oligonukleotid verbessert Fettstoffwechsel

Bei der autosomal-rezessiv vererbbaren FCS besteht eine Funktionsstörung des Enzyms Lipoproteinlipase (LPL), wodurch Betroffene keine Chylomikronen, d. h. Triglyzerid-reiche Lipoproteine, abbauen können. Die Folge ist eine Hypertriglyzeridämie mit Werten von > 880 mg/dl (10 mmol/l), da mit der Nahrung aufgenommene Fette nicht ausreichend verstoffwechselt werden. Durch den hohen Fettanteil im Blutplasma besitzen Blutproben von FCS-Patienten ein milchig-trübes (lipämisches) Blutserum. Die Erkrankung ist sehr selten: Man schätzt, dass von einer Million Menschen nur ein bis zwei Personen Mutationen im LPL-Gen bzw. in Genen, die die LPL-Funktion beeinflussen, aufweisen.

Viele Betroffene sprechen schlecht bis gar nicht auf eine Therapie mit Lipidsenkern an. Auch eine strenge fett­arme Diät reicht oft nicht aus, um das Pankreatitis-Risiko zu senken. Daher verspricht man sich eine verbesserte Behandlung durch Kombination diätetischer Maßnahmen mit dem Wirkstoff Volanesorsen. Es handelt sich dabei um ein Antisense-Oligonukleotid, das die Bildung von Apolipoprotein‑C‑III (ApoC-III) hemmt. Dieses Protein erfüllt wichtige regulatorische Funktionen im Lipidstoffwechsel. Beispielsweise hemmt es die Verstoffwechselung Triglyzerid-reicher Lipoproteine durch Inhibition der LPL sowie über einen LPL-unabhängigen Stoffwechselweg (s. Abbildung). Volanesorsen bindet selek­tiv an die mRNA von ApoC-III, und zwar an Basenposition 489 bis 508 innerhalb der 3’-UTR (untranslated region). Dies führt zum Abbau der messenger-RNA. Als Folge wird die Translation des Proteins behindert.

Die Zulassung von Volanesorsen beruht auf den Ergebnissen der randomisierten, kontrollierten Phase-III-Studie APPROACH und weiteren Untersuchungen. Bei 33 Patienten, die Volanesorsen erhielten, gelang innerhalb von drei Monaten eine signifikante Senkung der Nüchterntriglyzeride um rund 77%. Dagegen war in der Placebo-Gruppe, die ebenfalls 33 Probanden umfasste, ein Anstieg um 18% zu verzeichnen. Die Absolutwerte der Änderung der Triglyzeridspiegel lagen in der Studie bei -19 mmol/l (-1712 mg/dl) unter Volanesorsen bzw. 1 mmol/l (92 mg/dl) unter Placebo. Die Wirkung des Antisense-Oligonukleotids wurde über 52 Wochen aufrechterhalten. Auch die Häufigkeit von Pankreatitis war unter Volanesorsen über 52 Wochen geringer als unter Placebo. Patienten mit rezidivierenden Pankreatitiden in der Vorgeschichte zeigten über 52 Wochen eine signifikante Reduktion der Schübe im Vergleich zu Placebo.

Die am häufigsten beobachteten Neben­wirkungen in der APPROACH-Studie waren lokale Reaktionen an der Injektionsstelle und ein Abfall der Thrombozyten. Um eine Thrombozytopenie früh zu erkennen und zu verhindern, müssen Patienten während der Therapie engmaschig beobachtet werden. Sie müssen außerdem darin unterwiesen werden, ihren Arzt bei ungewöhnlichen Blutungen zu informieren. Anzeichen einer Thrombozytopenie können zum Beispiel spontane Hämatome, Nasenbluten, Zahnfleischbluten oder auffällig lang anhaltende Blutungen sein. |