Neue Nitrosamin-Grenzwerte

Seit Juni 2019 müssen die Zulassungsinhaber aller chemisch-synthetischer Wirkstoffe diese – und zwar unabhängig ob Original oder Generikum, verschreibungspflichtig oder nicht – auf potenzielle Nitrosamin-Kontaminationen prüfen. Wie das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) mitteilte, sei das diesbezüglich im September 2019 veröffentlichte Question-and-Answer(Q&A)-Dokument im Dezember 2019 „erneut aktualisiert und ergänzt“ worden. Das Q&A-Dokument wird von der europäischen Arz­neimittel-Agentur (EMA) und der Koordinierungsgruppe für Verfahren der gegenseitigen Aner­kennung und Dezentralen Verfahren (CMDh) erstellt. „Wichtigste Ergänzung im Doku­ment sind die Grenzwerte für Nitros­amine bei lebenslanger und kürzer als lebenslanger Anwendung der Arzneimittel“, so die Behörde.

Dem Q&A-Dokument zufolge werden die langfristigen Grenzwerte für Nitrosamine in Nicht-Sartan-Präparaten noch geprüft. Für Sartane hingegen fanden die Grenzwerte für NDMA (Nitrosodimethylamin) und NDEA (N‑Nitrosodiethylamin) bereits im Juli 2019 Einzug in die neuen Sartan-Monografien im Europäischen Arzneibuch. Am 20. August 2019 hat die europäische Arzneimittelagentur EMA dann auch vorübergehende Grenzwerte für ­NMBA (Nitroso-N-­methyl-4-Aminobuttersäure), DIPNA (N-Nitrosodiisopropylamin) und EIPNA ­(N-Nitrosoethylisopropylamin) veröffentlicht. Für alle neuen Fälle des Nachweises von Nitrosamin in einem Arzneimittel sollte der Zulassungsinhaber solange die vorläufigen Grenzwerte (ILs, Interim Limits) anwenden, die für eine lebenslange Behand­lung berechnet werden und auf einer Tageshöchstdosis des Arzneimittels beruhen: Für NDMA und NMBA sind das 96 ng/Tag, für NDEA, NDBA, DIPNA und EIPNA 26,5 ng/Tag. Bei Arzneimitteln, die Patienten nur über eine begrenzte Zeit oder intermittierend (beispielsweise einmal wöchentlich) anwenden, dürfen höhere tägliche Belastungen, sogenannte angepasste vorläufige Grenzwerte oder Zwischengrenzwerte, angewendet werden. Doch wie berechnet man diese?

Hier kann nach Ansicht der EMA der in der ICH M7-Richtlinie als „Less Than Lifetime (LTL)-Ansatz“ beschriebene Ansatz zur Berechnung angepasster Zwischengrenzwerte für Verunreinigungen in Arzneimitteln herangezogen werden (s. Tabelle). Hierbei wird zwischen den unterschiedlichen Applikationswegen nicht unterschieden. Nimmt der Patient das Arzneimittel zwischen einem Tag und einem Jahr ein, könne der Zwischengrenzwert das 80-Fache des ILs betragen. Bei Einnahmedauer von einem Monat bis einem Jahr gelte der 13-fache vorläufige Grenzwert. Einnahmedauern zwischen einem Jahr und zehn Jahren lassen mit dem 6,7-fachen IL berechnen, und bei längerer als zehn Jahre dauernder Einnahme gelten die „normalen“ vorläufigen Grenzwerte. |