Ivermectin: ein Update

Bei der Suche nach potenten COVID-19-­Therapeutika, die zudem schnell für die Behandlung verfügbar gemacht werden könnten, rückte im April 2020 das Antiparasitikum Ivermectin verstärkt in den Fokus (siehe Kasten „Fakten zu Ivermectin“). Aus­tralische Wissenschaftler hatten beobachtet, dass es SARS-CoV-2 in einem Zellmodell innerhalb von 48 Stunden so gut wie vollständig eliminierte [1]. Pharmakokinetische und pharmakodynamische Studien legen jedoch nahe, dass die für die antivirale Wirksamkeit am Menschen notwendigen Ivermectin-Dosen bis zu 100-fach höher sein müssten als die für die Anwendung am Menschen zugelassenen, um Plasmakonzentrationen zu erreichen, mit denen die in vitro beobachtete Wirksamkeit erwartet werden könnte [2, 3]. Obwohl sich Ivermectin mit den Dosierungen, die in den meisten klinischen Studien verwendet wurden, im Lungengewebe anzusammeln scheint, liegen die vorhergesagten systemischen Plasma- und Lungengewebekonzentrationen weit unter 2 µM, der halbmaximalen Hemmkonzentration (IC₅₀) gegen SARS-CoV-2 in vitro [4, 5]. Neben der antiviralen Wirksamkeit zeigte Ivermectin darüber hinaus in einigen In-vitro-Studien auch potenzielle entzündungshemmende Eigenschaften [6, 7].

Das Sicherheitsprofil bei Standard­dosierungen von 0,2 bis 0,4 mg/kg Körpergewicht über ein bis zwei Tage gilt als vorteilhaft. Nach einer aktuellen Metaanalyse von sechs Studien, die die Sicherheit höherer Dosen beurteilte, ergab sich kein signifikanter Unterschied in der Schwere der unerwünschten Ereignisse zwischen Standard und höheren Dosen von Ivermectin [8]. Die Autoren erachten die Daten jedoch nicht als ausreichend, um daraus eine Empfehlung für eine Verwendung in höheren als den zugelassenen Ivermectin-Dosierungen abzuleiten.

Mehr als 50 Studien mit Ivermectin

Nach der Publikation der In-vitro-Studie zur Wirksamkeit von Ivermectin gegen SARS-CoV-2 hat die klinische Forschung mit dem Antiparasitikum gegen COVID-19 erheblich an Fahrt aufgenommen. Clinicaltrials.gov listet aktuell (am 22. Januar 2021) 52 Studien. Davon sind 19 Phase-III-Studien und insgesamt 16 sind als „comple-ted“ ausgewiesen. Trotzdem stand Ivermectin in den letzten Monaten weder in den USA noch in Europa im Mittelpunkt, wenn es um umgewidmete, bereits zugelassene Therapeutika gegen COVID-19 ging. Das könnte sich in absehbarer Zeit ändern.

Mitte Dezember 2020 präsentierte die Front Line COVID-19 Critical Care Alliance (FLCCC) mit Sitz in Madison im US-Bundesstaat Wisconsin (siehe Kasten „Die COVID-19-Behandlungsprotokolle der FLCCC“) die Ergebnisse einer umfassenden Metaanalyse der vorliegenden Daten zu Ivermectin gegen COVID-19 [9]. Neben In-vitro- und Tierstudien wurden zahlreiche kontrollierte klinische Studien (siehe Tab. 1) sowie Erkenntnisse aus der realen Welt ausgewertet. Die Bewertung beinhaltete 24 kontrollierte Studien (nicht alle sind randomisiert) mit insgesamt 7300 Patienten. Zwölf davon mit knapp 4000 Patienten wurden bereits in Peer-reviewed-Journalen veröffentlicht, der Rest auf Pre-Print-­Servern.

Schlussfolgerungen aus den Studien

Die FLCCC schlussfolgert aus der Gesamtheit der klinischen Daten, dass Ivermectin die Viruslast signifikant verringern kann. Außerdem soll es die Übertragung des Virus und die Entwicklung von COVID-19 bei Infizierten eindämmen, bei Patienten mit einer leichten bis mittelschweren Ausprägung der Krankheit die Genesung beschleunigen und eine Verschlechterung verhindern, wenn es früh nach Symptomeintritt verabreicht wird. Bei schwer Erkrankten soll es die Hospitalisierung vermeiden helfen und die Sterblichkeit bei kritisch kranken Patienten mit COVID-19 und in Regionen mit hohen Infektionsraten auch die Fallsterblichkeit vermindern. Aus der Sicht der FLCCC sind keine weiteren Daten erforderlich, um den Einsatz von Ivermectin zu begründen. Das Leitungsteam gibt an, keine Interessenskonflikte zu haben und keine finanziellen Beziehungen zu Unternehmen zu unterhalten, die mit Ivermectin zu tun haben.

Metaanalyse des International lvermectin Project Teams

Die Ergebnisse einer zweiten großen aktuellen Metaanalyse stammen vom International lvermectin Project Team [10]. Dieses setzt sich zusammen aus unabhängigen Forschungsgruppen, die in zwölf Ländern Studien mit Ivermectin durchgeführt haben. Die Metaanalyse wurde von der Internationalen Fazilität zum Kauf antiinfektiver Arzneimittel für Länder mit niedrigem Einkommen (UNITAID) unter dem Dach der Weltgesundheitsorganisation (WHO) finanziert. Andrew Hill, leitender Gastwissenschaftler in der Abteilung für Pharmakologie an der Liverpool University in England, postete die Ergebnisse im Namen des Teams erst vor wenigen Tagen auf dem Preprint Server ResearchSquare. In die Metaanalyse waren 18 randomisierte kontrollierte Studien mit 2282 Patienten eingeschlossen. Präventionsstudien waren nicht dabei. Die Studiengröße reichte von 24 bis 400 Teilnehmern. Fünf Studien sind bereits veröffentlicht, sechs als Pre-Print verfügbar und sechs unveröffentlicht. Zwölf Versuche waren entweder einfach oder doppelblind. Nach der Bewertung des Teams waren elf von schlechter und sieben von recht guter oder hoher Qualität. In den Studien wurde Ivermectin weitgehend an Teilnehmern mit leichter bis mäßiger Krankheitsausprägung untersucht. Sie bewerteten eine breite Palette von Ivermectin-Dosierungen, von 0,2 mg/kg Körpergewicht für einen Tag bis zu 0,6 mg/kg Körper­gewicht über fünf Tage. Als Ergebnis wurde Ivermectin mit reduzierten Entzündungsmarkern (C-Reaktives Protein, d-Dimer und Ferritin) und einer schnelleren viralen Clearance assoziiert. Letztere war abhängig von der Dosierung und der Behandlungsdauer und sie war am ausgeprägtesten, wenn Ivermectin in Dosen von 0,4 mg/kg Körpergewicht über bis zu fünf Tage gegeben wurde. Mit dieser Dosis zeigten sich in vier randomisierten Studien statistisch signifikante Auswirkungen auf die virale Clearance. Bei sechs randomisierten, kontrollierten klinischen Studien mit mittelschwerer oder schwerer Infektion gab es eine 75%ige Senkung der Sterblichkeit mit einer besseren klinischen Genesung und reduziertem Krankenhausaufenthalt. Im Gegensatz zur FLCCC fordern die Autoren dennoch weitere Evidenz, um den Einsatz von Ivermectin gegen COVID-19 rechtfertigen zu können.

Erfolge mit Off-label-„Natur­experimenten“

Nach der Veröffentlichung der eingangs erwähnten In-vitro-Studie von Caly et al. [1] war es in vielen, überwiegend südamerikanischen Ländern mit hohen Infektionszahlen zu einem regelrechten Hype um Ivermectin gekommen. Die FLCCC verweist in ihrer Metaanalyse auf die Erkenntnisse aus mehreren großen „Naturexperimenten“ in diesen Ländern. Bereits im Mai 2020 hatten verschiedene regionale Gesundheitsministerien und Regierungsbehörden in Peru, Brasilien und Paraguay „Ivermectin-Verteilungskampagnen“ an ihre Bevölkerung gestartet [11]. Danach sollen sich regelmäßig starke Rückgänge bei den Fallzahlen im Vergleich mit Regionen ohne solche Kampagnen eingestellt haben. In Paraguay tarnte die Regierung des Bundesstaates Alto Parana eine Anfang September gestartete Ivermectin-Vertriebs­kampagne offiziell als „Entwurmungsprogramm“, weil das nationale Gesundheitsministerium sich gegen die Verwendung von Ivermectin zur Behandlung von ­COVID-19 in Paraguay ausgesprochen hatte.

Ähnliche Beobachtungen wurden auch außerhalb von Südamerika gemacht. Eine Analyse, die Ende November 2020 veröffentlicht wurde, konnte zeigen, dass einige afrikanische Länder mit routinemäßiger prophylaktischer Chemotherapie eine signifikant geringere Inzidenz von COVID-19 aufwiesen [12]. Die gemeldete Korrelation für Ivermectin war sowohl im Vergleich zwischen afrikanischen Nationen als auch in einem weltweiten Kontext sehr signifikant. Die Autoren schlagen deswegen vor, Ivermectin in bestimmten Fällen auf eine mögliche prophylaktische Off-Label-Anwendung zu evaluieren.

Was sagen die US-Behandlungsrichtlinien für COVID-19?

Die US-Behandlungsrichtlinien für COVID-19, die von den National Institutes of Health (NIH) herausgegeben und zuletzt am 27. August 2020 aktualisiert wurden, rieten bis dato von der Anwendung von Ivermectin bei COVID-19-­Patienten ab. Im Dezember forderten die Intensivmediziner vom FLCCC, diese Empfehlung angesichts der neuen Datenlage zu revidieren. Am 6. Januar 2021 erhielten Vertreter der ­COVID-19 Critical Care Alliance, sowie Andrew Hill vom International lvermectin Project Team die Gelegenheit, ihre Erkenntnisse vor dem Panel, das bei den NIH für die Herausgabe der COVID-19-Behandlungsrichtlinien verantwortlich ist, auf Basis der Datenlage zu verteidigen. Am 14. Januar 2021 gab die FDA das Ergebnis des Panels bekannt [13]. Die Experten erachten die Datenlage für eine Empfehlung nach wie vor als nicht ausreichend, sprechen sich aber neuerdings „weder für noch gegen“ die Verwendung von Ivermectin aus und fordern Ergebnisse aus gut konzipierten und gut durchgeführten klinischen Studien, um weitere Hinweise zur Rolle von Ivermectin bei der Behandlung von COVID-19 geben zu können.

Obwohl das Panel also keineswegs klar Stellung „pro“ Ivermectin bezogen hat, verbucht die FLCCC die Schlussfolgerung als Erfolg ihrer Intervention und als „upgrade“ für das Antiparasitikum im Rahmen der NIH-COVID-19-Behandlungsleitlinien [14]. Auch wenn man sich noch mehr erhofft hatte, wird Ivermectin damit für die US-Intensivmediziner zu einer klaren Behandlungsoption für COVID-19-­Patienten [15]. Eine ­offizielle Empfehlung ist damit gleichwohl noch lange nicht verbunden.

Methodische Mängel

In ihrer Bewertung der aktuellen klinischen Datenlage gesteht die FDA zu, dass in einigen Studien mit Ivermectin eine kürzere Zeit bis zur Auflösung von Krankheitsmanifestationen, eine stärkere Reduktion der Entzündungsmarker, eine kürzere Zeit bis zur viralen Clearance oder eine niedrigere Sterblichkeitsrate berichtet wurden [13]. Die Behörde gibt aber auch zu bedenken, dass andere Studien nach Ivermectin-Gabe keine Vorteile oder eine Verschlechterung berichtet hätten. Weiterhin wird bemängelt, dass die meisten Untersuchungen unvollständige Informationen und erhebliche methodische Einschränkungen aufwiesen. Konkret werden zu kleine Stichprobengrößen, divergierende Dosen und Dosierungsschemata, verschiedene Begleitmedikamente (z. B. Doxycyclin, Hydroxy­chloroquin, Azithromycin, Zink, Corticosteroide), eine unzureichende Beschreibung des Schweregrads von COVID-19 bei den Studienteilnehmern und eine bisweilen unklare Definition der Zielpara­meter moniert.

Was sagen andere Fachgremien?

Aktuell empfehlen weder die WHO noch europäische Behörden oder Fachgremien explizit den Einsatz von Ivermectin zur Prophylaxe oder Therapie von COVID-19. In der deutschen S2k-Leitlinie mit Empfehlungen zur stationären Therapie von Patienten mit COVID-19, die von der Deutschen Gesellschaft für Internistische Intensivmedizin und Notfallmedizin (DGIIN), der Deutschen Interdisziplinären Ver­einigung für Intensiv- und Notfall­medizin (DIVI) und der Deutschen Gesellschaft für Pneumologie und Beatmungsmedizin (DGP) als federführenden Fachgesellschaften herausgegeben wird und an der zahlreiche weitere Fachgesellschaften mitgewirkt haben, wird Ivermectin nicht erwähnt [16]. Es gibt aber bislang auch kein explizit ablehnendes Statement für den Einsatz, was damit zusammenhängen könnte, dass man Ivermectin als potenzielles COVID-19-Prophylaktikum oder -Therapeutikum hierzulande bislang schlichtweg „nicht auf dem Schirm hat“, so jedenfalls die internationale Perspektive.

Fazit: Evidenz reicht noch nicht

Trotz des ermutigenden Trends, den die Daten zeigen, ist die Evidenz aus Expertensicht offensichtlich noch nicht ausreichend, um die Verwendung oder behördliche Zulassung von Ivermectin zu rechtfertigen. Auch die effektive Dosis müsste noch geklärt und in kontrollierten randomisierten Studien validiert werden. Größere Studien sind derzeit in Mexiko, Südamerika und Ägypten im Gange, Ergebnisse werden im Februar und März 2021 erwartet. |