Reversible Proteasomenhemmer mit weniger Nebenwirkungen

Jetzt haben Wissenschaftler der Technischen Universität München (TUM) einen Reaktionsmechanismus aufgeklärt, der zu einer reversiblen Blockade des Proteasoms führt und der Schlüssel zu neuen Wirkstoffen sein könnte.

Krebszellen sind so gefährlich, weil sie sich unkontrolliert und sehr viel schneller als andere Zellen vermehren. Eine Schlüsselstellung dabei besitzt das Proteasom, ein großer Eiweißkomplex, der nicht mehr benötigte Eiweiße wie eine Recyclinganlage abbaut und der Wiederverwertung zuführt. Blockiert man es, erstickt die Zelle an ihrem eigenen Müll.

Proteasomenblocker wie Bortezomib zerstören das Proteasom unwiederbringlich. Gesunde Zellen können überleben, indem sie ein neues Proteasom aufbauen. Bei den schnell wachsenden Krebszellen führt das Chaos, das nicht abgebaute Signalproteine und anderer Proteinmüll anrichten, hingegen zum Absterben der Zelle. Bortezomib blockiert jedoch auch andere wichtige Proteine und verursacht so eine Vielzahl schwerwiegender Nebenwirkungen. Durch eine gezielte Hemmung des Proteasoms und einer Variante, das Immunoproteasom, könnte nicht nur ein Tumor bekämpft, sondern auch Abstoßungsreaktionen bei Transplantationen verhindert werden.

Bortezomib wirkt über eine zweistufige Reaktion: Auf das reversible Andocken an die Bindungsstelle am Proteasom folgt eine irreversible Ringbildung. Bei den neuen Substanzen Carfilzomib und Salinosporamid A erfolgt diese Ringbildung durch eine Aldehyd- und eine Ketogruppe reversibel: In dem neu vorgeschlagenen zweistufigen Mechanismus führt die Bildung eines Halbketals und einer Schiff-Base mit dem nukleophilen N-terminalen Threonin der proteasomalen β5-Untereinheit reversibel zu einem 5,6-Dihydro-2H-1,4-oxazin-Ring. Diesen Mechanismus konnten die Wissenschaftler mittels Röntgenstrukturanalyse von Kristallen des blockierten Proteasoms bestätigen. Der reversible zweistufige Bindungsmechanismus erklärt die hohe Selektivität und lässt vergleichsweise geringe Nebenwirkungen erwarten.

Die neuen Wirkstoffe enthalten außerdem eine kurze Kette von Aminosäuren, die sich an Bindungstaschen des Proteasoms anlagern und variiert werden kann.

Quelle: Melissa, A., Gräwert, M. A., et al.: Angewandte Chemie, Online-Vorabpublikation DOI: 10.1002/ange.201005488.