Everolimus bei neuroendokrinen Tumoren

Basis hierfür sind die Ergebnisse der Phase-III-Studien RADIANT B -2 und -3 (RAD0001 [Everolimus] in Advanced Neuroendocrine Tumors) mit rund 1000 Patienten, in denen Wirksamkeit und Verträglichkeit des oral verfügbaren mTOR-Inhibitors nachgewiesen wurden. Dabei wird Everolimus als Monotherapie und in Kombination mit dem Somatostatin-Analogon Octreotid untersucht, das zur symptomatischen Behandlung funktionell aktiver neuroendokriner Tumoren des Gastrointestinaltraktes zugelassen ist.

Diese Tumoren gehen mit genetischen Veränderungen einher, die zur Aktivierung des mTOR-Signalwegs führen. mTOR wirkt in der Tumorzelle als Schlüsselenzym und zentraler Regulator von Wachstum, Teilung und Stoffwechsel sowie der Angiogenese. Das Enzym wird durch das Angebot von Wachstumsfaktoren und Nährstoffen mittels Signaltransduktion reguliert.

In malignen Tumoren wird mTOR oft überaktiviert. Dadurch kommt es zur vermehrten Proteinsynthese. Unkontrolliertes Wachstum, abnormer Metabolismus sowie vermehrte Tumor-Angiogenese werden ermöglicht und das Überleben der malignen Zellen gesichert.

Everolimus ist ein oral einzunehmender Inhibitor von mTOR und hemmt bei einmal täglicher Einnahme mTOR kontinuierlich. Seit 2009 ist Everolimus in der EU zur Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom zugelassen, bei denen es während oder nach einer gegen VEGF (Vascular-Endothelial Growth Factor) gerichteten Therapie zu einer Krankheitsprogression kommt.

Everolimus wird in den Phase-III-Studien RADIANT-2 und -3 zur Therapie von schwer zu behandelnden neuroendokrinen Tumoren untersucht. Dabei verlängerte Everolimus signifikant das progressionsfreie Überleben im Vergleich zu Placebo, jeweils in Kombination mit „Best Supportive Care“, auf 11,0 Monate (Placebo: 4,6 Monate) und reduzierte das Risiko der Tumorprogression um 65 %. Außerdem waren nach 18 Monaten mit 34 % noch deutlich mehr mit Everolimus behandelte Patienten progressionsfrei als unter Placebo. In RADIANT-2 zeigte Everolimus im Vergleich zu Placebo, jeweils in Kombination mit 30 mg Octreotid, bei fortgeschrittenen neuroendokrinen Tumoren mit Karzinoid-Syndrom eine klinisch relevante Verlängerung des progressionsfreien Überlebens von 11,3 auf 16,4 Monate. Die Kombination reduzierte damit das Progressionsrisiko um 23 % im Vergleich zur Octreotid-Monotherapie.

Als häufigste Nebenwirkungen mit Grad 3/4 kam es zu Stomatitis, oraler Mukositis, Ulzera, Anämie, Hyperglykämie, Fatigue, Diarrhö und Infektionen.

Um Patienten mit neuroendokrinen Tumoren Everolimus bereits vor der Zulassung anbieten zu können, wurde bundesweit ein Expanded Access Programm initiiert. Diese Untersuchung wird als multizentrische, einarmige, open-label Phase-IIIb-Studie durchgeführt und startet in Deutschland voraussichtlich im April 2011. Europaweit sollen etwa 400 Patienten rekrutiert werden. Mit etwa 30 teilnehmenden Zentren wird der Zugang für Patienten im gesamten Bundesgebiet möglich sein.

Der primäre Endpunkt ist die Erhebung zusätzlicher Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit von Everolimus. Sekundäre Endpunkte sind unter anderem das Ansprechen der Patienten auf die Therapie oder das progressionsfreie Überleben. Die Studienteilnehmer erhalten täglich 10 mg Everolimus in Kombination mit „Best Supportive Care“. Damit ist zum Beispiel die gleichzeitige Gabe von Somatostatin-Analoga möglich.

Das Sonderprogramm endet, sobald die europäische Zulassung für Everolimus bei fortgeschrittenen neuroendokrinen Tumoren erteilt wurde.

Quellen: Pressemitteilung der Novartis Pharma GmbH, Nürnberg, 6. April 2011
Yao, J. C., et al.: N. Engl. J. Med. 2011;364:514-23.