Schmerzmittel ohne Nebenwirkung – Analgesie ohne Grenzen?

Ein selektives Opioid-Schmerzmittel ohne Atemdepression, Verstopfung und Abhängigkeitspotenzial? Fakt oder Fiktion? Derzeit noch ein bisschen von beidem. Denn: Wissenschaftler der Charité Berlin haben ein dem Fentanyl ähnliches Schmerzmittel entwickelt, offenbar gänzlich ohne dessen unerwünschte Arzneimittelwirkungen. Das innovative Analgetikum steckt allerdings noch in den Kinderschuhen und ganz am Anfang der Forschung. Es wurde bislang nur an Ratten getestet. Bis aus dem Prototyp ein zulassungsfähiges Arzneimittel wird – wenn es denn eines wird – dauert es in der Regel noch Jahre. Doch die derzeitigen Ergebnisse der Forschergruppe um Dr. Viola Spahn und Dr. Giovanna Del Vecchio haben zumindest schon einmal die renommierte Fachzeitschrift Science überzeugt – sie hat die spannenden Daten in ihrer März-Ausgabe publiziert.

Die Forschungsidee der Entwicklung eines nebenwirkungsfreien Schmerzmittels basiert auf der Tatsache, dass der pH-Wert im entzündeten Gewebe bekanntlich niedriger ist als in gesundem Gewebe. Das Prinzip, dass sich Arzneistoffe im sauren Milieu des entzündeten Gewebes vorrangig anreichern, wird auch bei den sauren NSAIDs zugrundegelegt. Hier geht die Hypothese davon aus, dass im sauren Interstitium ein vergleichsweise höherer Anteil an membrangägigem undissoziiertem Wirkstoff vorliegt und in den Wirkort Zelle gelangen kann. Das saure Arzneimittel wird  in der Zelle deprotoniert und reichert sich so durch Ion-trapping intrazellulär an.

Die Wissenschaftler postulierten nun, dass ein Wirkstoff, der selektiv µ-Opioidezeptoren im sauren Milieu aktiviert, auch ausschließlich im entzündeten Gewebe wirkt – ohne die gefährlichen und unerwünschten Arzneimittelwirkungen zu entfalten.

Die Wissenschaftler verglichen Fentanyl und fluoriertes Fentanyl NFEPP in zwei Rattenmodellen. Sie simulierten einmal eine akute Entzündung, ausgelöst durch einen Schnitt in die Fußsohle der Ratten. Im zweiten Modell injizierten sie den Nagern komplettes Freund-Adjuvans in deren Fußsohle an der Hinterpfote, was eine chronische Entzündung abbilden sollte. Die Ratten erhielten anschließend entweder Fentanyl oder das neue NFEPP zur Analgesie, jeweils in Dosierungen von 2 bis 12 µg pro kg Körpergewicht.

Erwartungsgemäß führte Fentanyl dosisabhängig zu einer Schmerzhemmung – und aktivierte Rezeptoren im entzündeten und gesunden Gewebe. Hingegen wirkte modifiziertes Fentanyl ausschließlich im geschädigten Gewebe analgetisch. Auch hinsichtlich der Nebenwirkungen bestätigte sich die Hypothese der Berliner Wissenschaftler: Mit zunehmender Dosierung von Fentanyl entwickelten die Nager Opioid-typische Nebenwirkungen wie Sedierung und Atemdepression – letztere war schließlich dosislimitierend für Fentanyl und letal bei einer Konzentration von 32 µg pro kg Körpergewicht. NFEPP löste bis zu einer Dosis von 75 g keine offennkundige Sedierung oder Atemdepression aus.

Ein Versuch mit dem nicht zentralgängigen Opioidrezeptor-Antagonisten Naloxon-Methyliodid (NLXM) bestätigte, dass NFEPP ausschließlich periphere Opioidrezeptoren aktiviert. In Kombination mit NLXM war der analgetische Effekt des „neuen“ Fentanyls praktisch aufgehoben.