Alles individuell oder was?

Vordergründig hört sich der Gedanke durchaus plausibel an: Wenn genetische Varianten einen Einfluss auf die Wirksamkeit und Verstoffwechselung von Arzneimitteln haben, dann müsste es mit Hilfe genetischer Analysen doch möglich sein, für jeden Patienten das Ansprechen und die Verträglichkeit vorherzusagen und bei Bedarf auf alternative Mittel auszuweichen. 

Das verspricht zumindest die „personalisierte“ oder „individualisierte“ Medizin, neuerdings auch etwas weniger euphorisch als „stratifizierte“ Medizin bezeichnet. In den USA wird dieses Konzept unter dem Namen „precision medicine“ gefeiert. Alle diese Namen suggerieren einen hohen Nutzen entsprechender genetischer Tests für den Patienten. Besonders bei der Behandlung von Krebserkrankungen („precision oncology“) werden entsprechende diagnostische Maßnahmen gehypt. Aber inzwischen sind pharmakogenetische Tests auch in der Apotheke angekommen: So werden beispielsweise Untersuchungen zum Ansprechen oder zur Verträglichkeit von Statinen, Antidepressiva, Clopidogrel oder Tamoxifen angeboten. Aber wie steht es um die Evidenz solcher Tests?

Durchbruch und Wirrungen

Tatsächlich gibt es in der Onkologie einige Beispiele, bei denen der Nutzen entsprechender Biomarker-Tests in methodisch sauberen Studien nachgewiesen wurde: Das gilt etwa für den Tyrosinkinase-Inhibitor Imatinib, der gezielt für Patienten mit chronischer myeloischer Leukämie und dem Nachweis eines so genannten „Philadelphia-Chromosoms“ entwickelt wurde. Bei diesem Wirkstoff konnten Forscher auf der Basis von molekularen Wirkungsmechanismen tatsächlich eine wirksame Therapie für eine Untergruppe von Patienten finden. 

Bei anderen Onkologika dagegen haben mechanistische Überlegungen in die Irre geführt: So dachten Wissenschaftler ursprünglich, dass die Ausprägung des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF) auf den Tumorzellen bei einem metastasierten Kolonkarzinom ein wichtiger Biomarker für das Ansprechen auf den monoklonalen Antikörper Cetuximab sei. Entsprechende Studien verliefen aber enttäuschend. Erst später stellte sich heraus, das in Wirklichkeit der Mutationsstatus des so genannten KRAS-Gens eine Vorhersage für den Nutzen der Therapie erlaubt. 

Auch im Bereich der Pharmakogenetik gibt es Erfolgsgeschichten: So ist es gut etabliert, dass vor dem Beginn einer antiretroviralen Therapie mit dem Reverse-Transkriptase-Inhibitor Abacavir der Patient auf eine bestimmte genetische Veränderung (HLA-B*5701-Allel) getestet werden muss. Liegt diese Veränderung vor, besteht ein hohes Risiko für Überempfindlichkeitsreaktionen und der Arzneistoff darf nicht eingesetzt werden. 

Allerdings zeigen andere Beispiele, dass nicht alle genetischen Varianten tatsächlich klinisch relevant sind: So ist etwa für das Zytostatikum Irinotecan bekannt, dass genetische Veränderungen in abbauenden Enzymen die Toxizität erhöhen können. Allerdings spielt das nur bei hohen Dosen eine Rolle, im Niedrigdosisbereich ist es praktisch irrelevant. Bei anderen Arzneistoffen, etwa dem Antiarrhythmikum Vernakalant oder dem Antidepressivum Venlafaxin, weisen pharmakogenetische Studien darauf hin, dass bei niedrigeren Ausprägungen bestimmter metabolisierender Enzyme keine Dosisanpassung notwendig ist, da die Metabolisierung entweder über andere Enzyme kompensiert wird oder sich die Gesamtexposition von Wirkstoff und wirksamen Metaboliten nicht verändert.

Studien fehlen häufig

Die Beispiele zeigen wieder einmal: Auf der Basis von Wirkungsmechanismen allein lassen sich keine Vorhersagen zum Nutzen treffen. Der menschliche Körper ist ein komplexes System, das wir nicht vollständig mechanistisch erfassen können. Auch retrospektive Studien können in die Irre führen. Deshalb brauchen wir prospektive klinische Studien, die den klinischen Nutzen entsprechender Tests untersuchen. Dafür gibt es eine Reihe von Designs randomisierter kontrollierter Studien, die entsprechende Nachweise liefern können.

Genau solche Studien fehlen jedoch häufig. So hat eine Analyse aus den USA untersucht, bei wie vielen Medikamenten mit pharmakogenetischen Angaben im Beipackzettel die Empfehlungen tatsächlich durch robuste Untersuchungen gestützt werden. Das erschreckende Ergebnis: Nur bei 15 Prozent der Arzneimittel konnten die Autoren klinische Studien finden, die einen positiven Einfluss auf patientenrelevante Endpunkte nachweisen. 

Blindes Vertrauen auf die Ergebnisse von Biomarker-Tests kann Patienten sogar schaden – nämlich dann, wenn ihnen auf der Basis der Testergebnisse eine wirksame Therapie vorenthalten wird. Das zeigt nachdrücklich ein Report des Instituts für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG), der den Nutzen von Biomarker-Tests bei Brustkrebs untersuchte. Solche Biomarker-Tests sollen bei unklaren klinischen Konstellationen bei der Entscheidung helfen, ob eine Frau auf eine belastende Chemotherapie verzichten kann, ohne ein höheres Risiko für Rückfälle einzugehen. Der Report fand jedoch für einen Test heraus, dass der Verzicht auf die Chemotherapie in der randomisierten kontrollierten Studie zu 32 zusätzlichen Rezidiven pro 1000 Frauen führte, obwohl der Biomarker-Test ein niedriges Risiko vorher gesagt hatte.

Fazit: Die „stratifizierte Medizin/Pharmakotherapie“ ist sicherlich ein spannendes Forschungsgebiet. Die Erfahrung zeigt jedoch: Es reicht nicht aus, sich nur auf mechanistische Überlegungen oder retrospektive Auswertungen zu verlassen. Bevor man Patienten die Anwendung pharmakogenetischer Tests empfiehlt, gehört es deshalb zu einer verantwortungsvollen Beratung, sich über den klinischen Nutzen der Tests sorgfältig zu informieren. Und bei aller Euphorie über die Entdeckung von möglichen genetischen Zusammenhängen sollten Apothekerinnen und Apotheker auch nicht vergessen, dass außer pharmakogenetischen Parametern noch viele weitere Faktoren über den Erfolg und die Verträglichkeit der Arzneimitteltherapie entscheiden. Dazu gehören unter anderem die Adhärenz des Patienten, mögliche Wechselwirkungen sowie die Funktion von Leber und Niere.