Neuer Checkpoint-Inhibitor Avelumab in den Startlöchern

Checkpoints sind wichtige Schaltstellen, wenn es um die Aktivierung des körpereigenen Immunsystems geht. Insbesondere mit Blick auf die Vernichtung von Tumorzellen sind Checkpoint-Inhibitoren als Arzneimittel in den letzten Jahren in den Fokus der Forschung gerückt. Für die Wirkung spielen T-Zellen eine entscheidende Rolle. Befinden sich die Immunzellen zunächst noch in Lauerposition in den Lymphknoten, werden sie über an ihrer Oberfläche exprimierte Proteine aktiviert. Doch erfolgt diese Aktivierung kontrolliert. „Um im Bereich der T-Zellen in den Lymphknoten nicht über das Ziel hinauszuschießen, gibt es auch Bremsen“, erklärte Prof. Manfred Schubert-Zsilavec beim Pharmacon in Meran. Eine solche Bremse auf der T-Zelle ist beispielsweise das Oberflächenprotein CTLA4 (Cytotoxisches T-Lymphozyten-Antigen 4), Angriffspunkt des bereits zugelassenen Checkpoint-Inhibitors Ipilimumab (Yervoy).

Doch Tumorzellen sind clever und haben selbst Mechanismen entwickelt, der zerstörenden Wirkung der Immunzellen zu entkommen: „Tumore haben gelernt, Liganden zu bilden, um die Aktivität der T-Zellen zu blockieren“, erklärt der Professor für Pharmazeutische Chemie aus Frankfurt. Ein solcher Ligand ist PD-L1. Er bindet an den Programmed Death Rezeptor auf der Oberfläche von T-Zellen – und hemmt so aktiv deren Effektorfunktion. Therapeutisch wird dies bereits genutzt: Nivolumab (Opdivo) und Pembrolizumab (Keytruda) interagieren mit dem PD-1-Rezeptor auf der T-Zell-Oberfläche, lösen auf diese Weise die Bremse des Immunsystems und können so „dem Tumor den Garaus machen“, formuliert es Schubert-Zsilavecz.

„Das Prinzip funktioniert“, sagt Schubert-Zsilavecz. Das zeigten die bereits zugelassenen Checkpoint-Inhibitoren wie Ipilimumab, Nivolumab und Pembrolizumab. Mit Avelumab hat sich das Portfolio nun nochmals erweitert, zumindest in den Vereinigten Staaten. Der PD-L1-Antikörper erhielt am 27. März 2017 die Zulassung der FDA in der Indikation Merkelzell-Karzinom, das Zulassungsverfahren bei der EMA läuft noch. Das Merkelzell-Karzinom (siehe Kasten) tritt ausgesprochen selten auf – weniger als 400 Patienten erkranken pro Jahr. Die FDA sah hier die Berechtigung, Avelumab den Orphan-Drug-Status zu geben und in einem beschleunigten Zulassungsverfahren den Marktzugang zu ermöglichen. Weitere Indikationen sind jedoch bereits geplant  – so laufen derzeit klinische Studien für den Einsatz von Avelumab beim Nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinom und beim urothelialen Karzinom.

Warum aber wird für Avelumab nicht für diese Indikationen die Erstzulassung beantragt? Schubert-Zsilavecz erklärt, das Merkelzell-Karzinom zeige zum einen eine ausgesprochene Immunabhängigkeit beim Tumorwachstum. Das prädestiniert es wohl, um die klinische Wirksamkeit eines PD-L1-Antikörpers zu untersuchen. Er bezieht sich hier auf eine Aussage von Pfizer. Zusätzlich gebe „es aktuell  keine belastbare pharmakotherapeutische Option“ zur Behandlung des seltenen Merkelzell-Karzinoms. In solchen Fällen kann die FDA beschleunigte Zulassungsverfahren nutzen, um Patienten mit schwerwiegenden und/oder lebensbedrohlichen Erkrankungen pharmakologische Therapieoptionen zu verschaffen. Der pharmazeutische Unternehmer steht allerdings in der Pflicht, weitere Daten nachzureichen und zu beweisen, dass diese frühe Zulassung gerechtfertigt war.