„Interessenkonflikte werden stets auf Seiten der Kritiker gesehen“ 

Apropos Temozolomid...

von Dr. Sabine Dettling am 13.03.2018 um 15:36 Uhr

"Sie können ebenso wie wir rasch feststellen, dass Temozolomid so wie eingesetzt wirksam ist. .... ‪Der Effekt von Temozolomid ist auch auf unserem Poster sichtbar und unstrittig", konstatiert Wick. Nun bin ich doch leicht verwirrt. Wenn das so ist, warum hat mir dann ein Mitarbeiter des Professor Wick gesagt, dass Temozolomid ein uraltes Medikament wäre, das beim Glioblastom nur eine unzureichende, allenfalls erhaltende, bis überhaupt keine Wirkung zeigen würde?

Der Artikel "Interessenkonflikte" von Prof. Wick

von Juergen Busch am 13.03.2018 um 15:19 Uhr

Zitat Prof. Wick in der DAZ: „Eine Vermischung der beiden Gewebepopulationen ist irreführend und in der aktuellen Online Darstellung von Frau Friesen schlicht falsch dargestellt.“
In der Pressemitteilung wurde von Herrn Schlegel folgendes Zitat geschrieben: „In der aktuellen Studie ist mit Zellen gearbeitet worden, die der Situation beim Patienten ähnlich sind“, so der Direktor der Neurologischen Universitätsklinik Bochum weiter. „Sie besitzen ebenso wie reale Glioblastome im Menschen keine Opioidrezeptoren und können leider deshalb gar nicht auf Methadon ansprechen.“
Herr Prof. Wick wurde als Ansprechpartner für diese Pressemitteilung genannt. Damit ist die Aussage der DGN irreführend und nicht die Aussage von Frau Dr. Friesen.

In der DAZ schrieb Prof Wick: „Auf unserem Poster sind zwei unterschiedliche Gewebe adressiert. Zum einen Zellkulturen, die den Rezeptor exprimieren, aber eine gewisse Ferne zum Patienten aufweisen.“
Im Gegensatz zur Pressemitteilung der DGN, die sich auf die Wick-Studie bezieht und bei der Herr Prof. Wick als Ansprechpartner genannt wird, sind es jetzt Zellen, die der Situation beim Patienten ähnlich sind. Wer ist hier irreführend? Wieso sind die Aussagen von Frau Friesen irreführend, wenn die Aussagen der Pressemitteilung der DGN vom 28.02.2018 und den Aussagen von Herrn Prof. Wick sich widersprechen?

Zitat Prof. Wick in der DAZ: „Zum anderen Tumormaterial unmittelbar aus der Pathologie, welches zeigt, dass der Rezeptor im Patienten selbst fast nie exprimiert ist. Möglicherweise handelt es sich bei Zellkulturdaten daher um Artefakte der Kultivierung.“
Es stimmt mich nachdenklich, dass im Tumormaterial keine Opioidrezeptoren vorhanden sind und die Patientenzellen, die aus Tumormaterial von Glioblastom-Patienten stammen, in Kultur dann doch als Artefakt auf der Oberfläche Opioidrezeptoren exprimieren. Können Tumorzellen in Kulturen jetzt Opioidrezeptoren produzieren? Normalerweise treten Artefakte auf, weil Rezeptoren etc. verloren gehen, die zuvor auf dem Tumorgewebe waren. Aber das Opioidrezeptoren als Artefakt entstehen, wäre schon mehr als merkwürdig.


Frau Dr. Friesen hat gesagt es sei bekannt, dass das Racemat D,L-Methadon (durch D-Methadon) die Herunterregulation von Opioid-Rezeptoren verhindert, die durch das L-Enantiomer auftreten kann.
Herr Prof. Wick schreibt : Diese Aussage ist so nicht richtig und aus unserer Sicht zumindest für die Hirntumorsituation belegt.

Laut Literatur, die Friesen in Ihrer Kritik mit aufgeführt hat, findet eine Herunterregulation und ein Desensitivierung durch die Downregulation der Opioidrezeptoren durch Opioide statt. Das ist für Hirntumore belegt. Wenn man Zellen über einen längeren Zeitraum kultiviert, kann dies stattfinden und das wurde gerade für Hirntumorzellen gezeigt. Hier ist die Literatur zu finden, die auch Frau Friesen als Beweis aufgeführt hat: Opiate receptor down-regulation and desensitization in neuroblastoma X glioma NG108-15 hybrid cells are two separate cellular adaptation processes. P Y Law, D S Hom and H H Loh. Molecular Pharmacology November 1983, 24 (3) 413-424;
Desweiteren ist bekannt, dass das D-Methadon über den NMDA Rezeptor, diese Herunterregulation (Downregulation) verhindern kann. Auch dies ist belegt und man weiss, dass Hirntumore Gliome NMDA Rezeptoren besitzen. Und genau an diesen NMDA Rezeptoren bindet Dextro-Methadon, das im D,L-Methadon enthalten ist. (siehe Literaturhinweise am Ende),
Damit sind die Aussagen von Frau Dr. Friesen wissenschaftlich belegt.

Frau Dr. Friesen hat bemängelt, dass man in der Wick-Studie, wie es in der Abstractpublikation in den Results auch dargestellt wurde, nur eine Konzentration untersucht hat, nämlich eine Konzentration von L-Methadon mit 1 μM. Man hätte mit ein paar Buchstaben bzw. Zahlen die komplette Konzentrationsbereiche aufführen können. Für Temozolomid hat Herr Wick das getan, für L-Methadon nicht.
Ich finde es schon fast lustig wenn man nun als Grund angibt, dass Poster einen begrenzten Raum für Informationen zulassen, wenn es sich lediglich um 3 oder 4 Buchstaben handelt.
Deshalb macht es im allgemeinen ja auch Sinn, dass eine ausführliche Diskussion um Poster und Abstracts bis zum Zeitpunkt der Publikation des ausführlichen Manuskripts aufgeschoben werden. Ich kann mich des Eindrucks nicht erwehren, dass hier einmal schnell ein vorhersehbares Labor-Ergebnis medienwirksam als Pressemitteilung „rausgehauen“ werden sollte.
Wenn hierzu Prof. Wick schreibt: „...dass eine ausführliche Diskussion um Poster und Abstracts für gewöhnlich bis zum Zeitpunkt der Publikation des ausführlichen Manuskripts aufgeschoben werden.“ (soll), wieso hat er dann einer Veröffentlichung der Pressemitteilung bei der DGN aufgrund einer Abstractpublikation ohne Vorlage des ausführlichen Manuskriptes überhaupt zugestimmt und sich dort als Ansprechpartner präsentiert? Gab es etwa einen Zeitdruck, um Krebskranke weiterhin von der Nutzung des Wirkverstärkers D,L-Methadon anzuhalten, dessen Einnahme lt. Prof. Wick ethisch nicht vertretbar sei?

Zitat Prof. Wick in der DAZ: „Andererseits sollten wir vor einer Studie am Patienten immer Chancen für zusätzliche wissenschaftliche Erkenntnisse nutzen, die ggf. unsere ursprünglichen Pläne modifizieren.“
Prima, dann macht es doch extrem viel Sinn, diese Studie so zu modifizieren, dass man dann eine Studie durchführt, bei der Opioidrezeptoren vorhanden sind und den sonstigen Versuchsaufbau an den Erkenntnissen orientiert, bei denen die Wirksamkeit von D,L-Methadon nachgewiesen wurde.

Die Überschrift des Artikel lautet: „Interessenkonflikte werden stets auf Seiten der Kritiker gesehen“ Ganz zum Schluss kommt Prof. Wick zu dem Thema Interessenskonflikte: „So lange eine ausgewogene Berichterstattung schwierig scheint und Interessenkonflikte stets auf Seiten der Kritiker und nie auf Seiten der Erfinder des neuen Konzepts gesehen werden…“
Frau Dr. Friesen hat mit keiner Zeile das Thema Interessenskonflikte in Bezug auf Prof. Wick erwähnt. Deshalb ist verwundert es mich, warum Prof. Wick das Thema extra in der Überschrift erwähnt. Dass Herr Wick Interessenskonflikte hat, kann man bei correctiv abrufen.
https://correctiv.org/recherchen/euros-fuer-aerzte/datenbank/empfaenger/wolfgang-wick-heidelberg/
Hier kann man Zuwendung von verschiedenen Pharmafirmen finden wie MSD, Roche, Bristel-Myers. Hierüber hat aber Frau Dr. Friesen in Ihrer Kritik zur Studie absolut nichts erwähnt. Herr Prof Wick bringt dieses Interessenkonflikte selbst ins Spiel. Ich vermute, dass er wohl das Patent „Use of opioids of the methadone group for the treatment of resistant cancer patients“ meint.
Diese Erfindung ist von der Universität Ulm angemeldet worden. Laut dem Abeitnehmerfindergesetz ist jeder Arbeitnehmer gesetzlich verpflichtet, eine Erfindung seinem Arbeitgeber zu melden. Die Universität Ulm als Arbeitgeber hat die Erfindung zu Anwendung von Opioide zur Behandlung von Krebs angemeldet. Das Patent ist ein Anwendungspatent und kein Wirkstoffpatent, denn Methadon ist als Wirkstoff nicht mehr patentierbar. Bei diesem Patent werden 3 Erfinder (Erich Miltner, Claudia Friesen und Andreas Alt) genannt. Die Erfinder haben nach dem Gesetz gehandelt.
Bei diesem Patent ist die Universität Ulm der Inhaber und hat das alleinige Monopol- und Verwertungsrecht. Laut einer Pressemitteilung des Deutschlandfunkes (http://www.deutschlandfunk.de/methadon-k-ein-wundermittel-gegen-krebs.676.de.html?dram:article_id=391497) wurde folgende zur Patentsituation geschrieben: Patenthalter für zwei Erfindungen in der Kombinationstherapie von Opioiden (zu denen Methadon zählt) und Anti-Krebsmedikamenten ist die Universität Ulm. Als Inhaberin besitzt die Universität Ulm das mit einem Patent einhergehende Monopol- und Verwertungsrecht. Die Erfinder, darunter Frau Dr. Claudia Friesen, werden als Urheber im Verfahren benannt, haben darüber hinaus aber keine wirtschaftlichen Rechte. Für sie gilt das Gesetz der Arbeitnehmererfindung. Von einem Interessenskonflikt ist damit nicht auszugehen.
Wenn Prof. Wick der Ansicht ist, dass Erfinder, die bei einem Arbeitgeber arbeiten und dem Arbeitgeber gesetzlich verpflichtet sind, damit einen Interessenskonflikt haben, nur weil man nach dem Gesetz handelt, ist das eine unhaltbare Unterstellung.

Literatur dazu:
Opiate receptor down-regulation and desensitization in neuroblastoma X glioma NG108-15 hybrid cells are two separate cellular adaptation processes. P Y Law, D S Hom and H H Loh. Molecular Pharmacology November 1983, 24 (3) 413-424;

Activation of NMDA receptor of glutamate influences MMP-2 activity and proliferation of glioma cells.
Ramaswamy P, Aditi Devi N, Hurmath Fathima K, Dalavaikodihalli Nanjaiah N
Neurol Sci. 2014 Jun;35(6):823-9. doi: 10.1007/s10072-013-1604-5. Epub 2013 Dec 29.

Targeting nitric oxide and NMDA receptor-associated pathways in treatment of high grade glial tumors. Hypotheses for nitro-memantine and nitrones. Altinoz MA, Elmaci İ. Nitric Oxide. 2017 Oct 13. pii: S1089-8603(17)30214-8

ANMERKUNG:
Aber warum schreibe ich das hier eigentlich, mögen sich einige beim Lesen gefragt haben. Der Grund ist schlicht und ergreifend, weil ich im engen familiären Umfeld erleben darf, wie segensreich, lebensverlängernd und insbesondere lebenswert sich die Umstellung eines Krebskranken engen Angehörigen von Morphinen als Chemobegleitung auf D,L-Methadon als Wirkverstärker bisher ausgewirkt hat. Nach der anfänglichen Prognose von 3 – 6 Monaten sind nur mehr als 3,5 Jahre vergangen, in denen es ohne Methadon, nur mit der Chemo, trotz Morphinen steil bergab ging, und eine absolute Verbesserung der Lebensqualität und eine weit über die Prognose bis heute erreiche Verlängerung der Lebenszeit erst durch die Einnahme von D,L-Methadon eintrat.
Dieses Ergebnis als unethische Handlung dar zu stellen, wie von Prof., Wick geschehen, rüttelt arg an meinem sonst recht positiven Menschenbild.
Ich weiß nicht ob Prof. Wick eigenen Kinder hat, aber würde denen bei einer Krebserkrankung gegenüber wiederholen, das er es ethische nicht vertreten kann, die Chance D,L-Methadion zu ergreifen, weil sein Laborergebnis ja zeigt, dass Methadon (unter diesen speziellen Laborbedingungen in seinem Labor) nicht wirkt?
Ps.: Aber bei Fr. Dr. Friesen sehr wohl gewirkt hat!