Pharmazie

Herzinsuffizienz

Schützt Entresto die Nieren?

Stuttgart - 20.04.2018, 12:15 Uhr

Kontroverse Effekte bei Herzinsuffizienz: Sacubitril/Valsartan verbessert die Nierenfunktion, erhöht aber die Proteinurie – vor allem bei Diabetikern. (Foto: hywards / stock.adobe.com)

Warum profitieren vor allem herzinsuffiziente Diabetiker hinsichtlich der Nierenfunktion?

Eine Idee könnte sein, dass der nephroprotektive Effekt auf die Neprilysinhemmung zurückzuführen ist, die bei Patienten unter Entresto^® erzielt wird. Allerdings nahmen auch bei Enalapril Patienten BNP und cGMP zu. Für die Auswertung hinsichtlich der Effekte von cGMP auf die GFR haben die Studienautoren 1629 herangezogen.

Die Progression einer diabetischen Nephropathie ist Folge einer Hyperfiltration. Ein resultierender glomerulärer Hochdruck wird zurückgeführt auf eine Dysbalance zwischen dem Tonus der afferenten (zuführend) und der efferenten (abführend) Arteriole. Zur Erinnerung: Eine Tonuszunahme der Vasa afferentia senkt den Filtrationsdruck, eine Kontraktion der Vasa efferentia steigert diesen. Eine Intervention, die afferent zur Vasokonstriktion führt und efferent zur Vasodilatation, senkt folglich den intraglomerulären Druck und könnte so die Nierenschädigung verzögern. Jedoch: Ist die efferente Arteriole bereits durch den Einsatz eines RAS-Hemmers dilatiert, würde man als Sacubitril-Effekt mit Erhöhung natriuretischer Peptide erwarten, dass diese zusätzlich nur noch die afferente Arteriole dilatieren – was zu einer weiteren Druckerhöhung im Glomerulus beiträgt. Somit würde man eine intraglomeruläre Druckerhöhung durch natriuretische Peptide eher mit negativen Effekten auf die Nierenerkrankungen assoziieren, insbesondere bei Diabetikern. Allerdings: Das Gegenteil ist der Fall.

Intraglomerulärer Druck erklärt gesteigerte Proteinurie

Jedoch könnte die intraglomeruläre Druckerhöhung erklären, warum es nach Sacubitril/Valsartan zu einer verstärken Albuminurie kommt – denn das beobachteten die Studienautoren: Die Albuminkonzentration im Urin stieg im Beobachtungszeitraum unter Sacubitril/Valsartan von 1,7 auf 2,2 (Verhältnis Urin-Albumin/Creatinin).

Bei Herzinsuffizienzpatienten sind renale Neprilysin-Level hochreguliert. Diabetes mellitus erhöht zusätzlich die Aktivität von Neprilysin, was zu einer Nephropathie beitragen kann. Diabetiker erfahren eine abnormal hohe Natrium-Reabsorption im proximalen Tubulus der Niere. Über das tubuloglomeruläre Feedback wird die afferente Arteriole dilatiert und so der intraglomeruläre Druck erhöht. Diese proximal stattfindende Hyperreabsorption soll die primäre Fehlsteuerung einer diabetischen Nephropathie sein, weil sie die glomeruläre Dynamik negativ triggert, die die Nieren weiter schädigt.

Ist cGMP für die positiven Niereneffekte verantwortlich?

Experimentelle Untersuchungen zeigen, dass cGMP diese proximale Hyperreabsorption verzögern kann, indem es den glomerulären Druck erniedrigt und so den Verlauf der diabetischen Nephropathie verbessert. In der Studie erhöhten sich unter Neprilysinhemmung die cGMP-Spiegel im Urin sowohl bei Diabetikern (87 ng/l auf 126 ng/l) als auch bei Nicht-Diabetikern (89 ng/l auf 134 ng/l). Dennoch scheint der physiologische Effekt von cGMP für Diabetiker bedeutender zu sein. Die Störung mit Erhöhung der Neprilysin-Spiegel vor allem bei herzinsuffizienten Diabetikern schwächt die Wirkung natriuretischer Peptide ab, inklusive deren Fähigkeit, in den Nieren cGMP zu bilden.

Erhöhte cGMP-Spiegel können zusätzlich das tubuloglomeruläre Feedback auf eine Art hemmen, die unabhängig von der proximalen tubulären Natriumreabsorption ist. Dieser Effekt kann die glomeruläre Hypertension verbessern, welche sonst die Entwicklung der diabetischen Nephropathie triggert. Die Effekte des renalen cGMP auf den proximalen Tubulus und das tubuloglomeruläre Feedback könnten erklären, warum Diabetiker unter Neprilysinhemmung eine verzögerte Abnahme der eGFR zeigen, obwohl die Albuminurie zunimmt. Diese Differenzierung zwischen den Effekten auf die GFR und die Albuminurie ist wichtig, da normalerweise – in Abwesenheit der cGMP-Veränderungen – eine Verbesserung der glomerulären Funktion mit der Abnahme der Proteinausscheidung einhergeht.