Antibiotika-Resistenzen: Bereits Fleming warnte

Vor 90 Jahren, im September 1928, verhalf der Zufall dem schottischen Mediziner und Bakteriologen Alexander Fleming (1881-1955) zu seiner größten Entdeckung: das Penicillin. Anfang des 20. Jahrhunderts waren die Ursachen von Infektionen zwar meist bekannt, es fehlte aber immer noch an wirksamen Behandlungen. Das sollte sich mit dem zur Gruppe der Beta-Lactam-Antibiotika gehörenden Penicillin ändern. Doch auch die Problematik von Resistenzbildungen begleitete von Anfang an den Einsatz von Antibiotika.

Fleming entdeckte durch Zufall im September 1928 auf einigen der Petrischalen einer seiner Staphylokokken-Versuchsreihen eine ungewollte Schimmelpilzbildung. Doch er beseitigte die „verunglückten“ Versuchsansätze nicht einfach, er beobachtete genau. Dort wo der Schimmelpilz der Art Penicillium chrysogenum, damals noch Penicillium notatum genannt, mit den Staphylokokken in Berührung gekommen war, gab es nun keine Bakterien mehr. Stattdessen beobachtete er regelmäßige runde Höfe in den mit dem Pilz befallenen Petrischalen. Fleming folgerte, dass eine Substanz aus dem Schimmelpilz die Staphylokokken bekämpft haben musste. Er nannte diese Substanz Penicillin.

Einer Forschergruppe um die Chemiker Howard Florey und Ernst Chain von der Universität Oxford gelang es schließlich ab 1940, Benzylpenicillin (Penicillin G) zu isolieren und in größeren Mengen herzustellen. Da Großbritannien durch die Folgen des Zweiten Weltkrieges nicht in der Lage war, Penicillin industriell zu produzieren, übernahmen die USA die Herstellung im großen Maßstab. Der Zweite Weltkrieg erwies sich als Katalysator der Penicillinentwicklung. Das amerikanische Militär war ganz „verrückt“ nach dem Antibiotikum und erhoffte sich positive Auswirkungen für die alliierten Truppen. Ein regelrechter Hype um das Wundermittel entstand. In Deutschland stand Penicillin damals noch nicht zur Verfügung. 1945 wurden schließlich Fleming, Florey und Chain mit dem Medizin-Nobelpreis ausgezeichnet.

Die Erkenntnisse zur Bekämpfung bakterieller Infektionskrankheiten stellten bahnbrechende Fortschritte in der Medizin dar. Die Sterblichkeit sank, Infektionskrankheiten konnten bekämpft und Operationen sicherer durchgeführt werden. Der medizinische Fortschritt wurde bei aller damaligen Euphorie jedoch zunehmend durch Resistenzbildungen gefährdet. Schon Alexander Fleming warnte, dass eine unsachgemäße Anwendung des Penicillins Bakterien unempfindlich gegen das Beta-Laktam-Antibiotikum machen könnte. „Es besteht die Gefahr, dass die Mikroben lernen, resistent gegen Penicillin zu werden. Und wenn die Mikrobe einmal resistent ist, bleibt sie auch für lange Zeit resistent.“ 

Für Fleming unterlag der Einsatz des Penicillins bestimmten Regeln: Antibiotika dürften nur bei gegen den Wirkstoff empfindlichen Bakterien eingesetzt werden. Die Applikation müsse den Kontakt zum Erreger gewährleisten. Zudem müsse der Wirkstoff ausreichend hoch dosiert und lange genug angewandt werden. Lange Zeit waren die Erkenntnisse Flemings Standard in der antibiotischen Therapie – oder hätten es zumindest sein sollen. Aber gerade das „ausreichend hoch und lange“ wird laut aktueller wissenschaftlicher Empfehlungen in ein „so kurz wie möglich, so lang wie nötig“ modifiziert. Heutzutage sollten bakterielle Infektionskrankheiten leitliniengerecht und sachgemäß bekämpft werden – und gleichzeitig die aktuelle Resistenzsituation und der Zustand des Patienten als Grundlagen für Verordnungsentscheidungen beachtet werden. Die Wirklichkeit sieht allerdings nicht immer so aus. 

Resistenzbildungen bei Bakterien beruhen letztlich auf evolutionäre Abwehrstrategien, die sich gegen für sie schädliche Substanzen richten. Die Resistenzmechanismen laufen mit unterschiedlichen Auswirkungen sowohl auf Genebene als auch auf Proteinebene ab. Dabei kann es sowohl zu chromosomalen Resistenzen kommen, die weitervererbt werden, aber nicht auf andere Bakterien übertragen werden, als auch zu übertragbaren extrachromosomalen Resistenzen. Auf Proteinebene können unterschiedliche Reaktionen in der Bakterienzelle ausgelöst werden wie zum Beispiel Veränderungen der Zellpermeabilität, die es den Antibiotika erschweren, zum Wirkort zu gelangen. 

Der Mensch kann durch – vor allem einen unsachgemäßen – Einsatz von Antibiotika die Resistenzbildungsraten verstärken. Zu den Problemfeldern gehört der großflächige Einsatz von Antibiotika in der industriellen Tierhaltung und in der Landwirtschaft ebenso wie unsachgemäße Verordnung von Antibiotika beim Menschen. Ein rationales Antibiotikaverordnungsverhalten und der zurückhaltende Einsatz von Reserveantibiotika sind wichtige Voraussetzungen zur Eindämmung der Resistenzbildung. Leider zeigt die Realität teilweise ein anderes Bild mit entsprechenden Folgen. 

Verschiedene Strategien werden zurzeit weltweit in den Forschungslaboren verfolgt: So setzen Forscher zum Beispiel auf sogenannte „vergessene Antibiotika“ und versuchen diese bisher wenig eingesetzten Wirkstoffe mit verbesserten pharmazeutischen Formulierungen für den Markt aufzubereiten. Außerdem hofft die Wissenschaft auf neue Wirkstoffe und innovative Therapieansätze. Unter anderem wird am Kieler Evolution Center (KEC) der Christian-Albrechts-Universität an neuen Behandlungsansätzen geforscht, die sich an Erkenntnissen der Evolution orientieren. Ergebnis ist zum Beispiel das „Konzept der kollateralen Sensitivität“, bei dem eine Resistenzbildung gegenüber einem bestimmten Antibiotikum zu einer erhöhten Empfindlichkeit gegenüber einem anderen Wirkstoff führt. Das funktioniert vor allem bei einer Kombination von Antibiotika mit unterschiedlichen Wirkmechanismen.

Eine der Möglichkeiten Bakterien zu bekämpfen, ist eigentlich schon ein alter Bekannter – und wird in Osteuropa seit langem angewandt: der Einsatz von Bakteriophagen. In Deutschland beschäftigt sich das Forschungsprojekt „Phage4Cure“, in dem vier große deutsche Forschungsinstitutionen zusammenarbeiten, mit diesem Therapieansatz. Vorteil: Bakteriophagen können sehr selektiv an den Bakterienoberflächen andocken. Danach schleusen sie ihr Erbgut in die Bakterienzelle ein. Die Vermehrung der Phagen lässt schließlich das Bakterium platzen. Nach getaner Arbeit werden die Bakteriophagen, die vom menschlichen Immunsystem nicht bekämpft werden, da sie überall in der natürlichen Umwelt vorkommen, einfach vom Körper abgebaut. Es kommt zudem zu keiner Schädigung der natürlichen Bakterienflora. Durch das Projekt „Phage4Cure“ sollen durch systematische klinische Studien zur Wirksamkeit und Verträglichkeit, die Voraussetzungen für eine Zulassung als Arzneimittel in der EU geschaffen werden. 

Seit 2015 gibt es den Globalen Aktionsplan zur Bekämpfung von Antibiotika-Resistenzen der WHO. Grundlage dieses Planes ist der sogenannte „One Health“-Ansatz, der eine gemeinsame Herangehensweise von Human- und Veterinärmedizin sowie der Landwirtschaft bei der Bekämpfung von Resistenzen fordert. Zudem sollen die Mitgliedsstaaten nationale Pläne verabschieden und umsetzen. In Deutschland geschieht das durch die Deutsche Antibiotika-Resistenzstrategie (DART 2020).