Beginn der L-Dopa-Therapie: früh, spät oder ganz egal?

„Bahn frei für frühe L-Dopa-Therapie!“ titelt am heutigen Welt-Parkinson-Tag die Ärzte Zeitung. Das klingt zunächst nach einem echten Durchbruch, doch den einen großen Durchbruch gab es in der Parkinson-Therapie schon lange nicht mehr: Bereits in der DAZ 49/2015 war zu lesen, dass es in den letzten Jahren auch beim Morbus Parkinson keine kausal-therapeutischen Fortschritte mehr gab. Und das scheint auch erst einmal so zu bleiben. Dennoch schrieb auch die DAZ 2015 bereits, dass L-Dopa besser als sein Ruf sein könnte – und ein früher Therapie-Beginn mit L-Dopa sinnvoll. So habe bereits 2014 eine große Studie (PD-MED) das überraschende Ergebnis erbracht, dass L-Dopa im Vergleich zu D2-Agonisten und MAO-B-Hemmern über einen Zeitraum von sieben Jahren deutlich besser vertragen werde: „Nur 7 % der Teilnehmer setzten L-Dopa ab, aber 50 % D₂-Agonisten und 72 % MAO-B-Hemmer, vor allem wegen unerwünschter Wirkungen (2% vs. 28% vs. 25%), aber auch wegen einer nachlassenden Wirkung.“
Wie zu erwarten provozierte L-Dopa aber mehr Dyskinesien (21% vs. 14%), jedoch nur geringfügig mehr Fluktuationen. Die Studienautoren meinten schon damals, dass ihre Ergebnisse helfen könnten, die sogenannte „L-Dopa-Phobie“ endgültig zu überwinden, „da an einer großen Patientenzahl über einen längeren Zeitraum gezeigt werden konnte, dass die Lebensqualität der Patienten durch initialen Einsatz von L-Dopa gesteigert werden kann.“

Allgemein gilt es als typisch für L-Dopa, dass das therapeutische Fenster im Krankheitsverlauf immer enger wird, was zunehmend zu Fluktuationen führt, also dem schnellen Wechsel zwischen Über- und Unterdosierung, On- und Off-Phasen. Diesen motorischen Fluktuationen sind laut Leitlinie „Idiopathisches Parkinson-Syndrom“ (Stand 2016) Dyskinesien überlagert. Darunter versteht man unwillkürliche „choreatiforme“ Bewegungen zum Zeitpunkt der maximalen Wirksamkeit von Levodopa ( „Peak dose“-Dyskinesien) oder Dystonien während der Anflutungs- und/oder Abflutungsphase. Aufgrund dieser beiden Komplikationen heißt es in der Leitlinie, dass diskutiert werde, „den Einsatz von Levodopa bei jüngeren Patienten mit IPS möglichst aufzuschieben“. Viele, wenn nicht alle Patienten werden jedoch im Verlauf ihrer Parkinson-Erkrankung Levodopa für eine effektive Symptomkontrolle benötigen – laut Leitlinie ca. 50 bis 90% innerhalb von 4 bis 6 Jahren.

Schon 2015 gab es Hinweise, dass sich das Auftreten von Dyskinesien substanziell verringern lässt, wenn L-Dopa nur in niedrigerer Konzentration zum Einsatz kommt (400 mg/Tag oder 5 mg bzw. 7 mg pro kg Körpergewicht bei Frauen bzw. Männern). Viele Patienten benötigen jedoch höhere Dosierungen, sodass sich durch Kombination mit beispielsweise Dopamin-Agonisten die L-Dopa-Dosis und damit die Rate an Dyskinesien reduzieren lässt.

Doch ist eine verzögerte bzw. sparsame L-Dopa-Therapie noch zeitgemäß? Immerhin ist L-Dopa noch immer das wirkungsvollste Antiparkinsonmittel.Fraglich bleibt laut Leitlinie in dieser Hinsicht, „ob Levodopa möglicherweise toxisch oder sogar protektiv für die verbleibenden nigrostratialen dopaminergen Neurone ist.“ Eine neue Studie könnte darauf nun eine Antwort liefern, nämlich: weder noch. 

Auf jene neue Studie, auf die sich am heutigen Welt-Parkinson-Tag auch die Ärzte Zeitung bezieht, machte die Deutsche Gesellschaft für Neurologie bereits am 24. Januar 2019 aufmerksam: „Die Ergebnisse der heute im New England Journal of Medicine publizierten Studie „Delayed-start Trial Levodopa in Early Parkinson’s Disease“ (LEAP) belegen, dass die L-Dopa-Einnahme über zwei Jahre keine negativen Effekte hat“, hieß es im Januar in einer entsprechenden Pressemitteilung. Senior-Prof. Dr. Dr. h.c. Günther Deuschl, Parkinson-Experte vom Universitätsklinikum Schleswig-Holstein in Kiel und Mitautor der Studie spitzte diese Aussage noch zu: „Die frühzeitige Therapie mit L-Dopa war in dieser randomisierten Studie nicht mit zusätzlichen Risiken behaftet.“ Und die Ärzte Zeitung geht in ihrer Formulierung am heutigen Donnerstag noch weiter: Die Studie dürfte die Parkinsontherapie „massiv“ verändern: „Neurologen können den Erkrankten nun schon guten Gewissens frühzeitig das derzeit wirksamste Parkinsonmedikament verabreichen.“ Für Deuschl sei damit auch die Empfehlung hinfällig, bei jüngeren Patienten mit Dopaminagonisten und bei älteren mit L-Dopa zu beginnen: „Diese Empfehlung hat nun keine Substanz mehr und wird sicher bei der nächsten Leitlinien-Novellierung diskutiert“, zitiert ihn die Ärzte Zeitung. Was steckt hinter dieser Studie? 

Auch die DAZ 13/2019 berichtete Ende März über die Ergebnisse jener Studie und kam zu einem etwas nüchterneren Fazit: „Frühzeitiger Therapiebeginn bringt keinen Vorteil, schadet aber auch nicht“, titelte die DAZ. Grund der neuen Studie scheint nämliche eine ältere Studie vor rund 14 Jahren gewesen zu sein: Damals hatte eine amerikanische Forschergruppe Hinweise darauf gefunden, dass L-Dopa das Fortschreiten des Morbus Parkinson verlangsamen könnte. Diese Hypothese konnte die aktuelle Studie nun nicht bestätigen. Bestätigen konnte sie aber eben auch nicht, dass der frühe L-Dopa beginn schädlich sein könnte. Darauf hatten nämlich bildgebende Untersuchungen in der älteren Studie hingewiesen. Ob höhere Dosen, längere Verabreichungszeiten oder die Einnahme in späteren Stadien den Verlauf der Parkinson-Krankheit doch verändern könnten, sollte allerdings in zukünftigen Studien geprüft werden, heißt es am Ende der Originalpublikation.