Detaillierter Bericht der EMA zu Sartanen veröffentlicht

Kurz nach Veröffentlichung des ersten Fazits des Humanarzneimittelausschusses (CHMP) der EMA zum Fall Valsartan und anderen mit Nitrosaminen verunreinigten Sartanen im Februar 2019 folgten sowohl in Deutschland als auch den USA weitere Chargen-Rückrufe von Losartan – bei denen eine neue, bislang unbekannte Nitrosaminverunreinigung gefunden worden war: NMBA (Nitroso-N-methyl-4-Aminobuttersäure). Wirkstoffhersteller war das indische Unternehmen Hetero Labs.

In den USA scheint NMBA in Losartan eine größere Rolle zu spielen als in Europa: Es gab eine ganze Reihe von Rückrufen. Immer wieder stammte der Wirkstoff von Hetero Labs aus Indien. Dort hatte man bereits Anfang März zunächst einen NMBA-Grenzwert in Anlehnung an NDMA toleriert. Mitte März wurde dieser dann von 0,96 ppm auf 9,82 ppm deutlich angehoben – so lange, bis die Verunreinigung beseitigt werden könne, hieß es. Nach Schätzungen der FDA wird es circa sechs Monate dauern, bis die Hersteller den US-Markt wieder mit Losartan, frei von NMBA, versorgen können. Angehoben hatte man den Grenzwert offenbar, um weiteren Engpässen vorzubeugen.

In Europa hingegen ist bislang noch gar kein Grenzwert für NMBA veröffentlicht wurde. Eine offizielle Testmethode für NMBA gibt es aber seit April.

Wie man Europa zu den US-amerikanischen Einschätzungen steht, konnte man bislang nicht in Erfahrung bringen. 

Im aktuellen Bericht äußert sich die EMA auch ganz allgemein zu anderen möglichen Nitrosaminen, die neben NMDA und NDEA entstehen könnten: Verschiedene Quellen sekundärer und tertiärer Amine könnten – bei gleichzeitiger Anwesenheit von Nitrit – zu diversen Nitrosamin-Verunreinigungen führen.

Als Beispiele werden gängige organische Lösungsmittel wie NMP (N-Methylpyrrolidon) und Aminbasen wie DIPEA (Diisopropylethylamin) genannt: Aus NMP könne NMBA entstehen, aus DIPEA N-Nitrosodiisopro­pylamin (NDIPA) und EIPNA (N-Nitrosoethylisopropylamin). (Die DAZ 1-2/2019 hatte die Entstehung von NDIPA bereits beschrieben.) Doch diese Liste an Lösungsmitteln und Basen sei nicht erschöpfend – entsprechend müssten Hersteller geeignete Kontrollstrategien entwickeln. 

Die FDA hatte sich bereits im März näher zu NMBA geäußert: In einer Pressemitteilung hieß es, dass NMBA ein bekanntes Kanzerogen bei Tieren und ein potenzielles Kanzerogen beim Menschen darstelle. „Das Vorhandensein einer dritten Verunreinigung in bestimmten Angiotensin-Rezeptorblockern besorgt uns zutiefst“, wurde der damalige FDA-Chef Scott Gottlieb zitiert. Jedoch sei es basierend auf der ersten Bewertung durch die FDA wichtig, zu betonen, dass das von NMBA ausgehende kanzerogene Risiko dem von NDMA zu entsprechen scheint. Jedoch sei jedes Vorhandensein solcher Verunreinigungen in Arzneimitteln nicht akzeptabel.