Forscher preisgekrönt auf dem Weg zu neuen Antibiotika

Am Anfang des Projektes aBACTER standen die Doktorarbeiten zweier Absolventen am Lehrstuhl für Organische Chemie II der Technischen Universität München (TUM). Nun könnte sich daraus eine Ausgründung entwickeln – welche eine große medizinische Hoffnung birgt: Neue Antibiotika mit dem Potenzial, wirksamer zu sein als gegenwärtige Reserveantibiotika ohne dabei Resistenzen hervorzurufen.

„Wir wollten ganz neue Ansätze und möglichst Wirkstoffe finden, die an anderen als den wenigen bislang bekannten Wirkorten der Antibiotika in den Bakterien ansetzen“, erklärt Professor Stephan Sieber, der den Lehrstuhl für Organische Chemie II an der TUM leitet. Zellwand-Biosynthese, DNA-Replikation und Protein-Biosynthese sind bislang die „klassischen“ Wege, an denen Antibiotika ansetzen und das Wachstum von Bakterien inhibieren oder sie abtöten.

„Wir hatten uns als Ausgangspunkt gedacht, versuchen wir es doch mal mit der Substanzklasse der Kinase-Inhibitoren“, sagt Sieber. Natürlich nicht ins Blaue. Von dem als Antikrebsmittel zugelassenen und verwendeten Wirkstoff Sorafenib, unter dem Handelsnamen Nexavar® vertrieben, war bekannt, dass er antibiotische Eigenschaften aufwies. Der Proteinkinasehemmer gehört zur Substanzklasse der Phenylharnstoffe, bei denen ein oder mehrere Phenylringe an eine Harnstoffgruppe gebunden sind. Sorafenib ist so nach IUPAC 4-{4-[3-(4-Chlor-3-trifluormethylphenyl)ureido]phenoxy}pyridin-2-carbonsäuremethylamid.

350 Derivate von Sorafenib synthetisiert und getestet

„Wir haben im Rahmen des Projektes aBACTER 350 verschiedene Derivate von Sorafenib synthetisiert und dann in einem Screening auf ihre antibiotische Wirkung hin untersucht“, erklärt Sieber. Ein Kandidat habe sich dabei zunächst als besonders wirkungsvoll entpuppt.

„Wir konnten zeigen, dass der Wirkstoff auf mindestens zwei verschiedenen Wegen das Bakterienwachstum hemmt“, sagt der Forscher. So führe er zum einen zur Überaktivierung der Signalpeptidase SpsB, was zu einer erhöhten Sekretion von Autolysinen führt. Zum anderen greift das Molekül in die Menachinonbiosynthese ein und stört so den Energiehaushalt der Bakterien. Menachinon ist als Vitamin K2 bekannt und wird von vielen Bakterien insbesondere im Darm synthetisiert. Es spielt bei Bakterien unter anderem eine Rolle beim Zellwachstum.

„Damit greift der Wirkstoff an mindestens zwei ganz neuen Wirkorten an“, sagt Sieber. In seiner antibiotischen Wirksamkeit sei das Phenylharnstoffderivat wirksamer als Vancomycin (ein komplex aufgebautes Glycopeptid). Ferner zeige es Wirksamkeit gegen etablierte Biofilme. Bei Biofilmen handelt es sich um abgekapselte Bakterienpopulationen, die sich an Oberflächen anlagern können und beispielsweise bei Infektionen an Prothesen und Kathetern ein großes Problem darstellen.