Pharmazie

Behandlung von schwerem COVID-19

FDA: Remdesivir nicht mit Chloroquin / Hydroxychloroquin kombinieren

Remagen - 18.06.2020, 10:15 Uhr

Remdesivir und Chloroquin/Hydroxychloroquin dürften zu den derzeit bekanntesten Arzneimitteln weltweit zählen. Doch gerade die letzten beiden sind umstritten. Von einer Kombination mit Remdesivir rät die FDA nun ab. (c / Foto: felipecaparros / stock.adobe.com)

In einem aktuellen Update zum Coronavirus (COVID-19) warnt die US-Arzneimittelbehörde FDA vor einer neu entdeckten Wechselwirkung von Remdesivir mit Chloroquinphosphat und Hydroxychloroquinsulfat. Hiernach soll die gleichzeitige Gabe des Malariamittels die antivirale Wirkung von Remdesivir abschwächen können. Die Beobachtung beruht allerdings bis dato nur auf Laborstudien.

Die US-amerikanische Gesundheitsbehörde warnt vor einer potenziellen Wechselwirkung mit dem vielversprechenden antiviralen Prüfpräparat gegen COVID-19 Remdesivir. Im Mai 2020 hatte die US-FDA eine Notfallzulassung (Emergency Use Authorization, EUA) für Remdesivir erteilt. Hiernach darf der Wirkstoff gegebenenfalls an Erwachsene und pädiatrische Patienten mit vermutetem oder im Labor bestätigtem COVID-19 verabreicht werden, die mit schweren Verlaufsformen ins Krankenhaus kommen.

Das (Hydroxy-)Chloroquin-Beben

Beschleunigte Zulassung bei der FDA?

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Nach den Vorgaben für solche Notfallzulassungen muss die FDA für Gesundheitsversorger sowie für Patienten und Pflegepersonen gesonderte Informationsblätter (Fact Sheets) zur Verfügung stellen, um den richtigen Einsatz abzusichern. Nun hat die US-Arzneimittelbehörde beide Fact Sheets zu Remdesivir überarbeitet.

Wirkungsabschwächung von Remdesivir möglich

In dem Merkblatt für die Gesundheitsberufe wird von der gleichzeitigen Anwendung von Remdesivir und Chloroquinphosphat oder Hydroxychloroquinsulfat abgeraten, da dies zu einer Verringerung der antiviralen Wirkung von Remdesivir führen könne. Dabei beruft sich die FDA auf In-vitro-Daten, die eine antagonistische Wirkung von Chloroquin auf die intrazelluläre metabolische Aktivierung und antivirale Aktivität von Remdesivir belegen sollen. Wechselwirkungsstudien mit Remdesivir und anderen Begleitmedikamenten am Menschen seien nicht durchgeführt worden, heißt es in dem aktualisierten Dokument weiter.

Offenbar dosisabhängiger Antagonismus

Im Abschnitt 15 wird dann erläutert, was die Behörde aus den präklinischen Ergebnissen herausgelesen hat: „Remdesivir zeigte eine antivirale Aktivität gegen ein klinisches Isolat von SARS-CoV-2 in primären humanen Lungenepithelzellen (HAE) mit einer 50-prozentigen Wirkkonzentration (EC₅₀) von 9,9 nM nach 48 Stunden Behandlung. Die EC₅₀-Werte von Remdesivir gegen SARS-CoV-2 in Vero-Zellen lagen 24 Stunden nach der Behandlung bei 137 nM und 48 Stunden danach bei 750 nM. Die antivirale Aktivität von Remdesivir wurde durch Chloroquinphosphat dosisabhängig antagonisiert, wenn beide Medikamente in klinisch relevanten Konzentrationen in HEp-2-Zellen koinkubiert wurden, die mit dem Respiratorischen Syncytial-Virus (RSV) infiziert waren. Mit zunehmenden Konzentrationen von Chloroquinphosphat wurden höhere EC₅₀-Werte für Remdesivir beobachtet. Zunehmende Konzentrationen von Chloroquinphosphat reduzierten die Bildung von Remdesivirtriphosphat in normalen menschlichen Bronchialepithelzellen.“

Patienten sollen Einnahme von Chloroquin oder Hydroxychloroquin angeben

Das Fact Sheet für Patienten und Pflegekräfte wurde ebenfalls aktualisiert. Hier wurden zusätzliche Informationen über mögliche allergische Reaktionen aufgenommen und die Patienten werden darauf aufmerksam gemacht, dass sie ihre Gesundheitsversorger darüber informieren sollen, wenn sie Chloroquinphosphat oder Hydroxychloroquinsulfat einnehmen.

„Wir wissen, dass, wenn wir mehr über diese Produkte erfahren, Änderungen aufgrund neuer Daten erforderlich sein können, beispielsweise die heutigen Aktualisierungen für Gesundheitsdienstleister über eine mögliche Wechselwirkung mit anderen Medikamenten und andere wichtige Informationen zur Verwendung von Remdesivir für die Behandlung von COVID-19-Patienten“, erklärt Patrizia Cavazzoni, MD, amtierende Direktorin des FDA-Zentrums für Arzneimittelbewertung und -forschung. Die FDA werde weiterhin alle erteilten Notfallgenehmigungen und die dazugehörigen Materialien im Auge behalten und gegebenenfalls Änderungen vornehmen, die auf neuen wissenschaftlichen Erkenntnissen und Daten beruhen, sagte Cavazzoni zu.

Notfallgenehmigung für Chloroquin and Hydroxychloroquin gegen COVID-19 zurückgezogen

Die Mitteilung der FDA kam unmittelbar nachdem die Behörde am selben Tag die Notfallzulassung für Chloroquin and Hydroxychloroquin für den Einsatz bei schwer an COVID-19-Erkrankten zurückgezogen hatte. Sie war schon am 28. März 2020 erteilt worden und bezog sich auf die Verwendung bei Patienten, die nicht in klinische Studien einbezogen werden können. Die Agentur stellte fest, dass die rechtlichen Kriterien für die Ausstellung einer EUA nicht mehr erfüllt sind. Begründet wird dies mit der Annahme, dass Chloroquin und Hydroxychloroquin bei der Behandlung von COVID-19 nach neueren Daten wahrscheinlich nicht wirksam sind. Darüber hinaus überwiegen nach Meinung der FDA die bekannten und potenziellen Vorteile angesichts der anhaltenden schwerwiegenden kardialen und anderer möglicher Nebenwirkungen nicht mehr den potenziellen Risiken.

RECOVERY zeigt keine Wirkung

„Chloroquin und Hydroxychloroquin erhöhen die Mortalität von COVID-19-Patienten!“ Diese Nachricht sorgte Ende Mai für den sofortigen Stopp zahlreicher klinischer Studien mit den zuvor viel gepriesenen Hoffnungsträgern. Hintergrund war eine am 22. Mai 2020 in der renommierten Fachzeitschrift „The Lancet“ publizierte retrospektive Beobachtungsstudie (s. a. DAZ 2020, Nr. 23, S. 34). Doch schließlich wurde nicht nur diese Studie zurückgezogen, sondern auch noch eine weitere Publikation zum Einfluss von Herzerkrankungen und deren Therapie auf die Mortalität bei COVID-19. Sie war im „New England Journal of Medicine“ (NEJM) veröffentlicht worden.

Mit Bekanntwerden der Lancet-Studie waren weltweit klinische COVID-19-Studien mit Hydroxychloroquin und Chloroquin gestoppt worden, so unter anderem auch der entsprechende Arm in der SOLIDARITY-Studie der WHO. Dieser soll nun fortgeführt werden.

Gleichzeitig wurde eine Zwischenauswertung der RECOVERY-Studie und damit erstmals Ergebnisse aus einer randomisierten Studie bekannt, nach der Hydroxychloroquin zwar keine erhöhte Toxizität gezeigt hatte, aber auch keine Wirkung. In einem Arm der Studie waren 1.542 Patienten mit Hydroxychloroquin behandelt und mit 3.132 Standard-behandelten Patienten verglichen worden. Dieser Studienarm wurde nun gestoppt.

Mehr dazu lesen Sie in der DAZ 24/2020.