Wie unterscheiden sich verschiedene Impfstofftypen?

Impfstoffe sollten eine natürliche Infektion nachahmen

Unser Immunsystem kann praktisch jede beliebige Oberfläche als „fremd“ erkennen und dagegen eine Entzündungsreaktion starten. Pathogene Viren treffen in den Schleimhäuten oder Geweben zunächst auf die sogenannten antigenpräsentierenden Zellen, also dendritische Zellen und Makophagen. Ein Pathogen kann auf zwei Wegen in eine antigenpräsentierende Zelle gelangen. Einerseits können viele Viren dendritische Zellen direkt infizieren, und sie vermehren sich danach in deren Zytoplasma. Andererseits haben antigenpräsentierende Zellen eine hohe Phagozytose-Aktivität und können partikuläre Substanzen wie Virionen durch Endozytose aufnehmen. In diesem Fall landen die Viren nicht im Zytoplasma, sondern im endolysosomalen Kompartiment (Abb. 1).

Repliziert ein Virus im Zytoplasma einer dendritischen Zelle, werden virale Proteine durch das Proteasom zu Peptiden abgebaut. Einige dieser Peptide können auf MHC-Molekülen der Klasse I (MHC: major histocompatibility complex) präsentiert werden (Abb. 1). Für die Erkennung der MHC-I-Peptid-Komplexe durch den T-Zell-Rezeptor (TZR) ist CD8 als Co-Rezeptor notwendig. Die CD8-positiven T-Zellen werden durch die Erkennung des MHC-I-Peptid-Komplexes aktiviert und differenzieren in CD8-positive zytotoxische T-Zellen, deren primäre Funktion die Zerstörung von virusinfizierten Körperzellen ist.

Wenn antigenpräsentierende Zellen Pathogene durch Phagozytose aufnehmen, geht die Präsentation von Antigenen einen anderen Weg. Die aufgenommenen Pathogene werden in den Phagolysosomen abgebaut und dabei entstehende Peptide können in MHC-II-Moleküle eingelagert werden. Diese MHC-II-Peptid-Komplexe werden von T-Zellen über ihren T-Zell-Rezeptor und den Co-Rezeptor CD4 erkannt (Abb. 1). CD4-positive Zellen differenzieren in Effektorzellen, die als „T-Helferzellen“ (T_H) wichtige Funktionen in der Regulation der Immunantwort wahrnehmen. In Abhängigkeit vom Zytokinmilieu differenzieren TH-Zellen in verschiedene Populationen von Effektorzellen, insbesondere in T_H1- und die T_H2-Zellen sowie CD4-positive T-Gedächtniszellen. 

B-Zellen tragen auf ihrer Oberfläche gebundene Antikörper und können insbesondere durch Antigene aktiviert werden, die repetitive Epitope enthalten und daher in der Lage sind, an mehrere B-Zell-Rezeptoren gleichzeitig zu binden und diese querzuvernetzen. Die derart aktivierten B-Zellen sekretieren Antikörper des Isotyps IgM. Sie können die an ihre B-Zell-Rezeptoren gebundenen Antigene zu Peptiden abbauen, die dann auf der Oberfläche über MHC-II-Moleküle präsentiert werden. Das erlaubt es aktivierten T_H2-Zellen, mit den B-Zellen in Kontakt zu treten. Diese Interaktion sorgt dafür, dass die B-Zellen zu Plasmazellen differenzieren und die Antikörper-Produktion je nach Zytokinmilieu vom Isotyp IgM auf den Isotyp IgG, IgA oder IgE umstellen. Außerdem differenziert ein Teil der durch T-Helferzellen stimulierten B-Zellen zu langlebigen B-Gedächtniszellen.

Dieses Wissen angewendet auf die Entwicklung von Impfstoffen bedeutet, dass ein „guter Impfstoff“ eine Infektion nachahmen sollte, allerdings ohne dabei Krankheitssymptome auszulösen. Außerdem sollte der Impfstoff T-Zell-Epitope enthalten, die auf beiden Klassen von MHC-Molekülen präsentierbar sind. Darüber hinaus sollten Impfstoffe Epitope enthalten, die eine direkte Erkennung durch B-Zellen erlauben (B-Zell-Epitope). 

Lebendimpfstoffe: kontrollierte Infektion

Im Zusammenhang mit Impfstoffen gegen virale Infektionskrankheiten bedeutet „lebend“, dass sich die Impfviren im Körper des Geimpften vermehren können und eine natürliche Infektion nachahmen. Die Impfviren werden durch wiederholte Passage auf nicht-humanen Zellen „attenuiert“, d. h. sie werden in ihrer Virulenz im Menschen abgeschwächt und erzeugen in der Regel keine Krankheitssymptome. Lebend-attenuierte Impfstoffe enthalten ebenso wie die entsprechenden Wildviren sogenannte „pathogenassoziierte molekulare Muster“, die von Rezeptoren auf Zellen des angeborenen Immunsystems erkannt werden und über die Ausschüttung von immunmodulierenden Zytokinen die Präsentation von Antigenen der Pathogene an die Zellen des adaptiven Immunsystems stimulieren.

Lebend-attenuierte Impfstoffe haben den Vorteil, dass unser Immunsystem auf die Impfviren wie auf eine Infektion mit Wildviren reagiert und das volle Repertoire an zellulärer und humoraler Immunität erzeugt. Eine „zelluläre Immunität“ ist charakterisiert durch die Aktivierung von CD8-positiven zytotoxischen T-Zellen, die virusinfizierte Zellen abtöten können, sowie der Aktivierung von CD4-positiven T-Helferzellen (T_H1), die Makrophagen zur Phagozytose anregen. Eine „humorale Immunität“ ist dagegen eher geprägt durch die Aktivierung von T_H2-Zellen, die B-Zellen zur Produktion von Antikörpern anregen.

Nachteilig an Lebendimpfstoffen ist, dass sie manchmal in den Impflingen eine abgeschwächte Symptomatik der Infektionskrankheit auslösen, gegen die sie schützen sollen (Impfkrankheit, z. B. Impfmasern bei Kindern). Zumindest theoretisch besteht zudem die Möglichkeit, dass abgeschwächte Impfviren durch Mutationen wieder an Virulenz gewinnen. In der Praxis besteht ein Nachteil von Lebendimpfstoffen darin, dass sie bei Schwangeren kontraindiziert sind und bei immunsupprimierten Personen nur nach sehr sorgfältiger Nutzen/Risikoabschätzung eingesetzt werden können. Lebendimpfstoffe können zwar mit anderen Lebend- oder Totimpfstoffen zeitgleich verimpft werden, allerdings muss zwischen zwei zeitlich auseinander liegenden Impfungen mit Lebendimpfstoffen ein Abstand von mindestens vier Wochen eingehalten werden. 

Neuere Entwicklung gehen bei Lebendimpfstoffen in die Richtung, gentechnisch erzeugte (rekombinante) Impfviren herzustellen. Diese bestehen aus einem gut bekannten, lebend-attenuierten Impfvirus (z. B. Masernvirus, Gelbfiebervirus), in dessen Genom ein Antigenprotein aus dem Virus eingebaut wird, gegen das ein neuer Impfstoff entwickelt werden soll. Ein Beispiel ist der kürzlich zugelassene Impfstoff rVSV∆G-ZEBOV-GP, der aus einem replikationsfähigen, aber für den Menschen harmlosen Vesicular-Stomatitis-Virus (VSV) besteht, das auf der Virusoberfläche das Glycoprotein GP eines ZEBOV-Ebolavirus enthält. Andere Entwicklungen gehen beispielsweise in Richtung des Transfers der genetischen Information für Impfantigene in Körperzellen mithilfe viraler Gentransfer-Vektoren, die sich nicht selber vermehren können, aber beispielsweise Muskelzellen genetisch verändern und für die Expression des Impfantigens programmieren. Ein Beispiel ist die derzeit laufende Entwicklung des adenoviralen Impfstoffes AZD1222, der das Spike-Protein von SARS-CoV-2 enthält und gegen COVID-19 schützen soll. 

Totimpfstoffe: sicher, aber wenig immunogen

Totimpfstoffe bestehen aus inaktivieren, vollständigen Viren oder aus gereinigten oder rekombinant hergestellten viralen Proteinen. Totimpfstoffen fehlen meist die typischen pathogenassoziierten molekularen Muster der replikationsfähigen Pathogene, weshalb unser Immunsystem auf Totimpfstoffe allgemein schlecht reagiert. Dem versucht man dadurch zu begegnen, dass man die Impfantigene zusammen mit Adjuvanzien formuliert, die eine Aktivierung des angeborenen Immunsystems an der Injektionsstelle bewirken und die Aufnahme von Impfantigenen in antigenpräsentierende Zellen erleichtern. Antigenpräsentierende Zellen nehmen Totimpfstoffe durch Phagozytose auf, sodass die Impfantigene kaum mit dem Zytoplasma der Zelle in Kontakt kommen. Daher werden derartige Impfantigene hauptsächlich über MHC-II- und wenig über MHC-I-Moleküle präsentiert und unterstützen eher eine humorale Immunantwort. Die zelluläre Immunität in Form von CD8-positiven zytotoxischen T-Zellen ist jedoch häufig nur suboptimal ausgeprägt, was einer Prophylaxe gegen Viruskrankheiten abträglich ist. 

Totimpfstoffe werden generell als sicherer angesehen als Lebendimpfstoffe und bieten in der Praxis den Vorteil, dass sie problemlos bei Schwangeren und Immunsupprimierten angewendet werden können und dass keine zeitlichen Abstände zwischen Impfungen beachtet werden müssen.
Nachfolgend werden kurz die verschiedenen Typen von Totimpfstoffen angesprochen. 

Spaltimpfstoffe 

Spaltimpfstoffe werden gewonnen, indem in Zellkulturen gezüchtete Erreger mit Detergenzien oder anderen geeigneten Chemikalien zerstört und die relevanten Antigene gereinigt werden. Bei der Herstellung von Spaltimpfstoffen wird insbesondere darauf Wert gelegt, dass die Nukleinsäuren der Pathogene quantitativ entfernt werden. Bei der Anwendung von Spaltimpfstoffen ist also ausgeschlossen, dass durch die Impfung eine Infektionskrankheit ausgelöst werden kann. Beispielhaft seien die Impfstoffe gegen die saisonale Influenza genannt. 

Subunitimpfstoffe

Die Begriff „Subunitimpfstoff“ bezieht sich auf einzelne Proteine eines Pathogens, die mithilfe gentechnischer Verfahren hergestellt werden. Die Herstellung solcher Impfstoffe kommt also ohne die Anzüchtung virulenter Pathogene aus, was für den Produktionsprozess von erheblichem Vorteil ist. Mit Subunitimpfstoffen gibt es jahrelange Erfahrung, da das Oberflächen-Antigen des Hepatitis-B-Virus seit jeher in gentechnisch veränderten Zellen hergestellt wird. Die neueste Innovation auf dem Markt der Subunitimpfstoffe ist Shingrix^® zur Prophylaxe gegen Herpes Zoster.

Virusähnliche Partikel 

Virusähnliche Partikel sind eine besondere Form der Subunitimpfstoffe. Manche Oberflächenproteine von Viren neigen dazu, spontan mit sich selber oder anderen Proteinen Aggregate zu bilden, die Viruspartikeln ähneln. Diese Partikel enthalten keine Nukleinsäure des Erregers und sind daher nicht infektiös. Sie bieten dem Immunsystem aber sich wiederholende molekulare Muster an, die zu einer Aktivierung des angeborenen Immunsystems beitragen. Daher gelten virusähnliche Partikel als immunogener als lösliche Proteine in Subunitimpfstoffen. Ein Beispiel für Impfstoffe mit virusähnlichen Partikeln sind die zuvor erwähnten Hepatitis-B-Impfstoffe. 

Nukleinsäure-Impfstoffe 

Nukleinsäure-Impfstoffe bestehen entweder aus DNA oder RNA. Im Prinzip wird mit diesen Impfstoffen die Herstellung von Impfantigenen in die Zellen der geimpften Personen verlagert, statt sie biotechnologisch herzustellen und dann wie Subunitimpfstoffe zu verimpfen. DNA-Impfstoffe enthalten die genetische Information für Impfantigene auf Plasmiden, die in die Zellen durch lokale Elektroporation eingebracht werden. Die Plasmid-DNA muss zunächst den Zellkern erreichen, damit die Information für das Impfantigen transkribiert werden kann. Die genetisch veränderten Zellen translatieren dann die entstandene mRNA in das Impfantigen und präsentieren Teile daraus den Zellen des adaptiven Immunsystems. RNA-Impfstoffe sind so konzipiert, dass sie nach dem Transfer in eine Zelle direkt für die Translation zur Verfügung stehen. Nukleinsäure-Impfstoffe haben den Vorteil, dass sie schnell entwickelt werden können und viele Impfdosen in kurzer Zeit produziert werden können. Aus diesem Grund sind mRNA-Impfstoffe derzeit die Top-Kandidaten in der Entwicklung von Impfstoffen gegen SARS-CoV-2.

Besonderheiten bei Impfungen gegen bakterielle Infektionen

Toxoidimpfstoffe 

Impfstoffe gegen pathogene Bakterien können sowohl als lebend-attenuierte als auch als Totimpfstoffe konzipiert werden. Pathogene Bakterien sezernieren häufig potente Exotoxine, deren Aktivität im Körper schnell durch Antikörper neutralisiert werden muss. Es ist also häufig weniger von Belang, eine gegen die Pathogene selbst gerichtete Immunreaktion zu erzeugen, zumal bakterielle Infektionen meist mit Antibiotika therapiert werden können. Um die pathogene Aktivität bakterieller Exotoxine mit Antikörpern zu neutralisieren, entwickelt man chemisch oder genetisch „detoxifizierte“ Exotoxine, die als Toxoide bezeichnet werden. Solche Toxoide induzieren eine starke humorale Immunantwort mit der Bildung neutralisierender Antikörper. Die bekanntesten Toxoid-Impfstoffe sind gegen das Tetanustoxin von Clostridium tetani und das Diphtherie-Toxin von Corynebacterium diphtheriae gerichtet. Diese Toxoide sind stark immunogen und sicher und werden seit langem in den für die Regelimpfung von Kindern verwendeten hexavalenten Impfstoffen verwendet. 

(Konjugierte) Polysaccharidimpfstoffe 

Bei Bakterien besteht die Besonderheit, dass sie zwar in der Regel potente pathogen-assoziierte molekulare Muster auf der Zelloberfläche tragen, diese aber meist aus Polysacchariden bestehen, welche durch die antigenpräsentierenden Zellen des angeborenen Immunsystems nicht präsentiert werden können. Sogenannte „unkonjugierte“ Polysaccharidimpfstoffe können die B-Zellen des adaptiven Immunsystems direkt aktivieren und zur Produktion von Antikörpern gegen die Pathogene aktivieren. Allerdings bildet sich dann kaum ein immunologisches Gedächtnis aus, weil die B-Zellen keine zusätzliche Stimulation durch T-Helferzellen bekommen. Diese können nämlich nicht aktiviert werden, weil die antigenpräsentierenden Zellen des angeborenen Immunsystems die Polysaccharide nicht präsentieren können. Abhilfe schafft hier die chemische Konjugation der Polysaccharide mit proteinogenen Trägern wie dem stark immunogenen Tetanus- oder Diphtherie-Toxoid. Dies ermöglicht eine Aktivierung von T-Zellen gegen den proteinogenen Anteil und die durch T-Zellen unterstützte Aktivierung von B-Zellen gegen der Polysaccharidanteil der Konjugatimpfstoffe. Der durch unkonjugierte Polysaccharidimpfstoffe erzeugte Impfschutz hält in der Regel nur wenige Jahre und muss regelmäßig aufgefrischt werden. Bei Kindern unter 2 Jahren sollen nach der Empfehlung des Robert Koch-Instituts ausschließlich konjugierte Polysaccharidimpfstoffe verwendet werden, da das kindliche Immunsystem in dem Alter noch kaum auf reine Polysaccharid-Antigene anspricht.