Pharmazie

4-Chloranilin in Paracetamol

Verunreinigung: EDQM sieht keinen Handlungsbedarf

Stuttgart - 17.08.2020, 07:00 Uhr

Paracetamol besitzt zwar chemisch eine einfache Struktur, aber keine Synthese verläuft ohne Nebenprodukte. Diese sind bei Paracetamol sehr ähnliche aromatische Verbindungen, die nur mit viel Aufwand vom eigentlichen Wirkstoff abzutrennen sind. (Foto: imago images / PPE)

Am 10. Juli hatte das EDQM (Europäisches Direktorat für die Qualität von Arzneimitteln) bekannt gegeben, dass es Untersuchungen zu einer Verunreinigung im Wirkstoff Paracetamol eingeleitet hat. Vorausgegangen waren Medienberichte in den Niederlanden. Schon früh schien klar zu sein, dass das gefundene aromatische Amin 4-Chloranilin (PCA) vorgegebene Grenzwerte nicht überschreitet. Nun ist das EDQM zu dem Schluss gekommen, dass es keinen weiteren Handlungsbedarf gibt. Den Zulassungsinhabern stehe aber frei, Wirkstofflieferanten zu wählen, deren Synthese zu keiner PCA-Bildung führt.

Am vergangenen Mittwoch hat das Europäische Direktorat für die Qualität von Arzneimitteln (EDQM) bekannt gegeben, dass es weiterhin keinen Anlass sieht einem bestimmten Wirkstoffhersteller (wahrscheinlich „Anqiu Lu'an Pharmaceutical Co.“) das Paracetamol-CEP zu entziehen – das Zertifkat belegt, dass eine Monographie des Europäischen Arzneibuchs geeignet ist, die Qualität eines Wirkstoffs zu prüfen. Das EDQM hatte am 10. Juli bekannt gegeben, dass es Untersuchungen zur Verunreinigung 4-Chloranilin (PCA) im Wirkstoff Paracetamol eingeleitet hat.

(K)ein Überraschungsfund in Paracetamol

EDQM-Untersuchungen zu 4-Chloranilin

Karzinogene Verunreinigung in Paracetamol gefunden

Interessant in diesem Zusammenhang ist, dass PCA laut der DAZ 33/2020 in der Arzneibuch-Monographie gar nicht als Verunreinigung aufgeführt ist. Das bedeutet laut den drei Experten Ulrike Holzgrabe, Fritz Sörgel und Helmut Buschmann aber nicht, dass diese Verunreinigung bei den zertifizierten Herstellverfahren nicht auftauchen kann. PCA könne in spezifischen Prozessen durchaus als Nebenprodukt beobachtet werden und werde dann als nicht „monographierte“ Verunreinigung über die M7-Richtlinie der ICH kontrolliert. Ob diese aber – in Abhängigkeit des Herstellprozesses – für die Freigabe-Spezifikation relevant ist, sei im „Restricted Part“ des „Drug Master Files“ aufgeführt. Der ist aber nur dem Paracetamol-Hersteller und der Zulassungsbehörde bekannt, während er dem Hersteller des Fertigarzneimittels in der Regel nicht zugänglich ist.

Auch die Fertigarzneimittelhersteller sind gefragt

DAZ.online hatte bereits berichtet, dass es gesetzliche Grenzwerte für den Gehalt an 4-Chloranilin oder seinem Hydrochloridsalz in Arzneimitteln der M7-Leitlinie zufolge nicht gibt. Als akzeptabler Schätzwert für eine lebenslange Aufnahme wurden aber 34 µg PCA pro Tag berechnet. Die deutsche Arzneimittelbehörde (BfArM) hatte dazu auf Anfrage von DAZ.online erklärt, dass die in Paracetamol gemessenen Werte alle unter den für Chloranilin in der Guideline ICH M7 festgelegten Grenzwerten für Humanarzneimittel lagen. „Chloranilin ist zudem keine neue Verunreinigung, sondern seit längerem bekannt – auch in Paracetamol“, hieß es.

Die Zeit schien also nicht zu drängen. Man konnte sich aber fragen, ob die Paracetamol-Synthesen der jeweiligen Wirkstoffhersteller in Zukunft nicht grundsätzlich hinterfragt werden sollten? Denn offenbar gibt es auch Paracetamol auf dem Weltmarkt, das kein PCA enthält: Am 7. August hat Sanofi DAZ.online mitgeteilt, dass „Thomapyrin Intensiv“ und „Thompyrin Classic“ nicht von der Verunreinigung in Paracetamol betroffen seien.