Pharmazie

Tierexperiment geglückt

Synthetische FXII-Hemmer: Blutungsfreie Antikoagulation ist möglich

Stuttgart - 21.08.2020, 09:15 Uhr

Das Labor für therapeutische Proteine und Peptide von Professor Christian Heinis an der EPFL (Ecole Polytechnique Fédérale de Lausanne) hat den ersten synthetischen FXII-Hemmer entwickelt. (x / Foto: 279photo / stock.adobe.com)

Forscher von der schweizerischen „Ecole Polytechnique Fédérale de Lausanne“ haben einen synthetischen „Blutverdünner“ entwickelt, der im Gegensatz zu anderen Antikoagulantien keine Blutungsrisiken mit sich bringen soll. Das hochwirksame, hochselektive und hochstabile Molekül unterdrücke Thrombosen, ohne nach einer Verletzung die Blutgerinnung zu beeinträchtigen.

Patienten, die eine Thrombose, eine Lungenembolie oder einen Schlaganfall erleiden, erhalten normalerweise Medikamente, die dazu beitragen, dass ihr Blut reibungsloser durch ihren Körper fließt. Die Antikoagulanzien sollen dafür sorgen, dass sich nicht erneut Blutgerinnsel bilden oder vergrößern und sollen damit das Herz-Kreislauf-Risiko mindern oder weitere Komplikationen verhindern. Sie haben allerdings einen gravierenden Haken. Die Wirkstoffe blockieren Enzyme, die dabei helfen, Blutungen nach einer Verletzung zu stoppen. Deshalb kann praktisch jedes heute verfügbare Antikoagulanz bei einer Verletzung zu schweren oder sogar lebensbedrohlichen Blutungen führen.

Wettbewerb um die Entwicklung von FXII-Inhibitoren

Das Problem war lange Zeit ungelöst, bis vor einigen Jahren mit Studien an genetisch veränderten Mäusen ein Durchbruch erzielt wurde. Den Mäusen fehlte das Enzym Gerinnungsfaktor XII (FXII), das normalerweise zur Blutgerinnung beiträgt. Die Versuchsmäuse hatten ein sehr geringes Thromboserisiko ohne Blutungs-Nebenwirkungen. Die Entdeckung löste einen Wettbewerb um die Entwicklung von FXII-Inhibitoren aus. Das Labor für therapeutische Proteine und Peptide von Professor Christian Heinis an der EPFL (Ecole Polytechnique Fédérale de Lausanne) hat sich an diesem Wettrennen beteiligt und nun den ersten synthetischen FXII-Hemmer entwickelt. Seine in „Nature Communications“ veröffentlichten Studien sind das Ergebnis einer umfassenden Zusammenarbeit mit drei anderen Labors in der Schweiz und den USA.

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„Der FXII-Inhibitor ist eine Variation eines cyclischen Peptids, das wir in einem Pool von mehr als einer Milliarde verschiedener Peptide mithilfe einer Technik namens Phagen-Display identifiziert haben", erklärt Heinis. Die Forscher optimierten das Molekül weiter, indem sie einige seiner natürlichen Aminosäuren in mühevoller Kleinarbeit durch synthetische ersetzten. „Das war keine schnelle Aufgabe“, berichtet er. „Die Fertigstellung dauerte über sechs Jahre und zwei Generationen von Doktoranden und Post-Docs.“ Das daraus resultierende Molekül, das sie FXII900 nannten, kann mit Hilfe der automatisierten Festphasensynthese leicht in großen Mengen hergestellt werden.

FXII900: Varianten mit längerer Retentionszeit gesucht

FXII900 blockierte den Gerinnungsfaktor XIIa (FXIIa) bei Mäusen, Kaninchen und Schweinen effizient. Bei Mäusen reduzierte er eine experimentell induzierte Thrombose und an Kaninchen mit einer extrakorporalen Membransauerstoffversorgung (ECMO) unterdrückte er die Blutgerinnung, ohne das Blutungsrisiko zu erhöhen. Für das Forschungskonsortium stellt Heinis fest: „Unsere Zusammenarbeit hat gezeigt, dass es möglich ist, mit einem synthetischen Inhibitor eine blutungsfreie Antikoagulation zu erreichen“. Der Inhibitor sei hoch wirksam, hoch selektiv und zudem sehr stabil, so das Resümee der Wissenschaftler.

Als einziges Problem führen sie an, dass das Molekül eine relativ kurze Retentionszeit im Körper hat. Es sei zu klein und die Nieren würden es herausfiltern. Aber Heinis gibt sich optimistisch: „Das stellen wir noch ab. Derzeit entwickeln wir Varianten des FXII-Inhibitors mit einer längeren Retentionszeit. “

Wo könnte FXII900 praktisch eingesetzt werden?

Bleibt die Frage, wofür der Gerinnungshemmer eingesetzt werden könnte. „Der neue FXII-Inhibitor ist ein vielversprechender Kandidat für einen sichere Thromboprotektion in künstlichen Lungen, mit denen die Zeit zwischen Lungenversagen und Lungentransplantation überbrückt wird“, sagt Heinis. „Bei diesen Geräten kann der Kontakt von Blutproteinen mit künstlichen Oberflächen wie der Membran des Oxygenators oder der Schläuche zur Blutgerinnung führen.“ Bekannt als „Kontaktaktivierung“, könne dies zu schwerwiegenden Komplikationen oder sogar zum Tod führen und die Verwendung künstlicher Lungen für mehr als einige Tage oder Wochen einschränken, fügt der Forscher an. Professor Keith Cook von der Carnegie Mellon University (USA), ein Experte für künstliche Lungensystemtechnik, hat die Wirksamkeit des FXII-Inhibitors in einem künstlichen Lungenmodell getestet und festgestellt, dass er die Blutgerinnung wirksam reduzierte, ohne eine erhöhte Blutungsneigung als Nebenwirkungen.

Daneben wäre aber auch der Einsatz für akute Behandlungen wie etwa bei der Hämodialyse, nach ischämischem Schlaganfall oder Operationen denkbar, weil die Therapiedauer durch die relativ kurze Zirkulationszeit flexibel angepasst werden kann.