Wo stehen wir in der Epilepsie-Therapie?

Lange eingeführt als Antiepileptika sind Phenobarbital (1912), Phenytoin (1937), Primidon (1954), Ethosuximid (1960), Carbamazepin (1974), Clonazepam (1975) und Valproinsäure (1978). Die „erste Generation“ vereint eine meist ungünstige nichtlineare Pharmakokinetik, zahlreiche Wechsel- und Nebenwirkungen und der Fakt, dass sie bei jedem dritten Patienten die Anfälle nicht in den Griff bekommen. Diese Schwachpunkte zu überwinden, war das Ziel jeder Folgeentwicklung. Es ist nicht in jeder Hinsicht erreicht worden: Die internationale Autorengruppe um Prof. Emilio Perucca von der Universität Pavia/Italien betont in ihrer Übersichtsarbeit, dass übliche Generalisierungen wie „neue Antiepileptika haben eine bessere Kinetik und weniger Interaktionen“ nicht erlaubt seien. Jede der neueren Substanzen habe ein sehr eigenes Profil mit Vor- und Nachteilen. So weisen die meisten Antiepileptika der 2. Gene­ration, aber nicht alle (vgl. Tabelle), eine lineare Pharmakokinetik und eine gute orale Bioverfügbarkeit auf. Kurze Halbwertszeiten erfordern eine zwei- bis dreimal tägliche Einnahme. Retardformulierungen (z. B. entwickelt für Levetiracetam, Oxcarbazepin, Topiramat) können die Adhärenz der Patienten verbessern, aber nicht die Wirksamkeit.

Tab.: Pharmakokinetik von Antiepileptika der zweiten Generation 

Interaktionen nicht nur mit der „Pille“

Die prominente Enzym-induzierende Aktivität von Phenytoin, Barbituraten und Carbamazepin teilen die neueren Substanzen nicht. Indes können die meisten Antiepileptika – mit Ausnahme von Gabapentin, Pregabalin und Vigabatrin – ein „Opfer“ solcher Enzyminduktoren werden und unterliegen dann einem beschleunigten Abbau. Diese klinisch bedeutsame Interaktion ist auch beim insgesamt sehr vorteilhaften Lamotrigin gegeben, wobei auch orale Kontrazeptiva aus­lösend sind. Umgekehrt können insbesondere Oxcarbazepin, Eslicarbazepin, Felbamat und hochdosiertes Perampanel die Serumkonzentrationen von Estrogen oder Progesteron oder beiden um 40% und mehr senken und damit die Sicherheit der Pille infrage stellen. Bei Lamotrigin, Rufinamid und Hochdosis-Topiramat ist dies in geringerem, möglicherweise noch relevantem Ausmaß der Fall. Bei derartigen Komedikationen wird auch zur Kontrolle der Serumspiegel von Antiepileptika der 2. Generation geraten, was man anfänglich generell für überflüssig gehalten hatte. Insgesamt ist die Anfälligkeit der neuen Substanzen für metabolische Interaktionen geringer, was ihre Anwendung bei Patienten, die weitere Arzneimittel einnehmen, erleichtert.

Eine bessere Verträglichkeit gegenüber dem Alt-Standard Carbamazepin ist für die Antiepileptika der 2. Generation nicht belegt. Ausnahme: Lamotrigin, wahrscheinlich auch Levetir­acetam, werden generell besser vertragen und seltener abgesetzt. Die beiden Substanzen kommen zunehmend als Erstlinientherapie insbesondere bei älteren, bei multimorbiden und bei depressiven Patienten zum Zuge. Die länger anhaltende Therapietreue ist nach Studiendaten tatsächlich dem Verträglichkeitsgewinn gutzuschreiben, weil die Kontrolle der Anfallsfreiheit gleich war

Lamotrigin ist auch das Medikament mit den meisten Sicherheitsdaten in der Anwendung bei Schwangeren. Bei ihnen können Phenobarbital, Valproat, Primidon und Carbamazepin zu Wachstumsverzögerungen des Fetus führen. Das größte Risiko hierfür scheint indes von Topiramat auszu­gehen – einem Antiepileptikum der 2. Generation. Entsprechende Indikationseinschränkungen sowie deutlich gestiegene Verordnungen von Lamotrigin und Levetiracetam bewirkten in den letzten zwei Dekaden einen Rückgang schwerer kongenitaler Fehlbildungen um bis zu 27%.

Den Grund für den bescheidenen Fortschritt sehen die Autoren im traditionellen Entwicklungsansatz von Antiepileptika, der auf die Unterdrückung der Symptomatik (Anfälle) und nicht auf zugrunde liegende Krankheitsmechanismen zielt. Forschung und Entwicklung müssten sich verstärkt der Epileptogenese, den molekularen Mechanismen der Epilepsieformen und den Gründen für Pharmakoresistenzen zuwenden. Vielversprechende Ansätze bestünden in der Erforschung von Mutationen Epilepsie-relevanter Gene, von Mechanismen der Autoimmunität, der Neuroinflammation und von Dysfunktionen der Gehirn-Darm-Mikrobiom-Achse. Andere Projekte fokussieren auf das „Recycling“ von Medikamenten für andere Indikationen und auf Gen- und Stammzelltherapien. Antiepileptika der „dritten“ Generation werden nicht länger bloß symptomatisch wirken; es werden krankheitsmodifizierende Medikamente und Therapien sein.

_{Perucca E et al. 30 years of second-generation antiseizure medications: impact and future perspectives. Lancet Neurol 2020; 19: 544–56 https://doi.org/10.1016/S1474-4422(20)30035}