Pharmazie

Keine Hinweise auf Fehlbildungen

Ocrelizumab scheint sicher in der Schwangerschaft

Stuttgart - 14.04.2022, 09:15 Uhr

Eine Ocrelizumab-Infusion vor Empfängnis und im ersten Schwangerschaftsdrittel wirkt sich einer kleinen Studie zufolge nicht auf das Geburtsgewicht oder den Geburtszeitunkt aus. (x / Foto: freepeoplea / AdobeStock)

Frühestens vier Monate nach Ocrelizumab-Gabe sollten MS-Patientinnen mit Kinderwunsch schwanger werden. Neue Daten – allerdings von wenigen schwangeren Frauen mit Multipler Sklerose – liefern nun Hinweise, dass Ocrelizumab im ersten Schwangerschaftsdrittel sicher ist für Mutter und Baby. Und: Trotz Therapiepause kam es zu keinen neuen Schüben.

Menschen mit Multipler Sklerose (MS) erhalten verlaufsmodifizierende Arzneimittel (Disease modifying Drugs, DMT) – wie Fingolimod (Gilenya^®), Ocrelizumab (Ocrevus^®) oder Betainterfereon – in der Regel als Dauertherapie. Zwar räumt die Deutsche Gesellschaft für Neurologie in ihrer 2021 aktualisierten S2K-Leitlinie „Diagnose und Therapie der Multiplen Sklerose, Neuromyelitis-optica-Spektrum-Erkrankungen und MOG-IgG-assoziierten Erkrankungen“ auch die Option des Therapieabsetzens/ einer Therapiepause ein – allerdings nur für bestimmte Patient:innen ohne Krankheitsaktivität „nach einem Zeitraum von mindestens fünf Jahren“ und wenn sie die Arzneimittel Betainterferon, Dimethylfumarat (Tecfidera^®), Glatirameroide (Copaxone^®) und Teriflunomid (Aubagio^®), also Arzneimittel der Wirksamkeitskategorie 1, erhalten.

MS-Arzneimittel: grundsätzlich immer lebenslang?

Nutzenbewertung von Ocrevus

Wie findet der G-BA Ocrelizumab?

Was macht man in der Schwangerschaft? Da MS eine neurologische Erkrankung ist, die vorwiegend Frauen trifft, die diese Diagnose zudem am häufigsten im Alter von 30 Jahren – also im gebärfähigen Alter und in der Zeit der Familienplanung – erhalten, sollten Arzt und Patientin die Familienplanung bei der Wahl einer Immuntherapie berücksichtigen, rät die Leitlinie. In der Regel werden der DGN zufolge die „Medikamente bei Eintritt der Schwangerschaft abgesetzt“ – weswegen auch nur wenige Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit in der Schwangerschaft vorliegen. Um als „sicher“ in der Schwangerschaft zu gelten, sollten nach Empfehlung der Europäische Arzneimittelagentur EMA prospektive Daten von mindestens 1.000 schwangeren Frauen mit Exposition im ersten Trimenon vorliegen.

Sicher verhüten unter Ocrelizumab

Umso willkommener sind jegliche Daten zur Sicherheit von MS-Arzneimitteln in der Schwangerschaft – neue gibt es nun zu Ocrelizumab. Derzeit rät die Leitlinie, dass „vor Gabe von Ocrelizumab/Rituximab … eine Schwangerschaft ausgeschlossen“ werden soll. Die Experten raten zudem, eine Schwangerschaft „frühestens vier Monate nach Behandlung mit Ocrelizumab/Rituximab“ zu planen und bei Exposition des Ungeborenen in der Schwangerschaft, insbesondere nach der 20. Schwangerschaftswoche, eine Blutbilduntersuchung mit ggf. Bestimmung der B-Zellen und der Serumimmunglobulinwerte beim Neugeborenen durchzuführen. FDA und EMA sind sogar noch strenger: Die FDA rät, eine Schwangerschaft nach der letzten Ocrelizumab-Infusion für sechs Monate effektiv zu verhüten, die EMA empfiehlt eine sorgfältige Schwangerschaftsverhütung sogar sechs bis zwölf Monate nach der letzten Applikation.

Ocrelizumab innerhalb des ersten Trimenons

Laut einer neuen, Anfang März 2022 im Fachjournal „Multiple Sclerosis Journal – Experimental, Translational and Clinical“ veröffentlichten Studie („Pregnancy outcome following exposure to ocrelizumab in multiple sclerosis“), gibt es „keine wesentlichen Sicherheitssignale“ zu Ocrelizumab, wenn MS-Patientinnen den B-Zell-depletierenden Antikörper vor Empfängnis und im ersten Trimenon erhalten hatten. Zu diesem Ergebnis kommen die Wissenschaftler:innen, nachdem sie 14 Schwangerschaften von zwölf Frauen mit MS retrospektiv analysierten: Die Patientinnen hatten zwischen 2018 und 2020 Ocrelizumab-Infusionen erhalten, und zwar in einem sechsmonatigen Zeitraum (Dosierintervall von Ocrelizumab: sechs Monate) vor Empfängnis oder in der Schwangerschaft, jedoch nicht nach dem ersten Trimenon. Nach Feststellen der Schwangerschaft pausierten alle Frauen die Ocrelizumab-Infusionen.

Keine Fehl- oder Totgeburten, normales Geburtsgewicht

Für ihre Einschätzung werteten sie die Ausgänge der Schwangerschaften aus: Wie schwer kam der Säugling zur Welt (niedriges Geburtsgewicht mit weniger als 2.500 g)? Wie häufig kam es zu Totgeburten (Tod/Verlust des Babys nach der 20. Schwangerschaftswoche)? Wie viele Babys kamen zu früh zur Welt (Frühgeburt vor Abschluss von 37 Schwangerschaftswochen)? Kam es zu Fehlbildungen oder Komplikationen bei der Mutter? Zudem interessierte die Wissenschaftler:innen, wie die MS-Erkrankung während der Schwangerschaft und bis drei Monate nach Entbindung verlief – kam es zu neuen neurologischen Symptomen oder MRT-Läsionen?

13 von 14 Babys kamen – im Median nach 38,7 Schwangerschaftswochen (zwischen Woche 38 bis 40) – lebend zur Welt (eine Schwangerschaft wurde aufgrund einer Triploidie, 69XXY, abgebrochen – diese tritt den Wissenschaftlern zufolge bei 1 bis 3 Prozent der Schwangerschaften spontan auf und kann nicht mit Ocrelizumab in Verbindung gebracht werden), es gab demnach keine Frühgeburten. Auch wogen die Neugeborenen bei der Geburt im Median 3.364,5 g (zwischen 2.620 g und 4.018 g), sodass die Wissenschaftler:innen auch keine Hinweise auf ein niedriges Geburtsgewicht der Babys fanden. Es gab weder Fehl- noch Totgeburten.

Komplikationen: kein ursächlicher Zusammenhang mit Ocrelizumab

Als Komplikationen können die Wissenschaftler über ein Baby mit angeborener Fehlbildung berichten, und dass ein Säugling mit vorübergehender Atemnot zur Welt kam, die sich jedoch behandlungsfrei spontan besserte. Bei einem weiteren Neugeborenen kam es bereits im Mutterleib zu einer Plazentainsuffizienz und in der Folge zu einem Oligohydramnion (weniger als 500 ml in der Fruchtblase) – das Baby wurde mit einer hyalinen Membran geboren (amorphes Material aus Fibrin, Mukopolysacchariden, Glykoproteinen und Blutzelltrümmern, das die Alveolen auskleidet und den Gasaustausch erschwert), die eine Intubation erforderte. Zudem kam es zu einer Sepsis und Hypoglykämie. Im Labor zeigte sich eine Leukozytose, jedoch keine Lymphopenie.

Warum es zu der Plazentainsuffizienz kam, ist unklar. Den Studienautoren zufolge ist bislang ein Zusammenhang mit Ocrelizumab nicht beschrieben. Auch sehen sie Ocrelizumab nicht ursächlich für die neonatale Sepsis, da die Mutter die letzte Ocrelizumab-Infusion bereits acht Wochen vor Empfängnis erhalten hatte, sodass der Wirkstoff aus dem Körper bereits eliminiert war, bevor es nach der 16. Schwangerschaftswoche die Plazenta passieren konnte – die terminale Halbwertszeit von Ocrelizumab liegt bei 26 Tagen, nach 4,5 Monaten ist es vollständig aus dem Körper eliminiert. Wichtig ist zudem zu wissen, dass IgG-Antikörper wie Ocrelizumab die Plazenta im ersten Schwangerschaftsdrittel nicht passieren.

Keine Schübe trotz Ocrelizumab-Pause

Wie erging es den Müttern? Die Wissenschaftler konnten keine schweren Infektionen feststellen, auch keine Chorioamnionitis (bakterielle Infektion von Plazenta, Fruchtwasser und den Eihäuten (innere Eihaut: Amnion, mittlere Eihaut: Chorion, äußere Eihaut: Dezidua)). Wichtig ist zudem die Botschaft, dass ein Pausieren der Ocrelizumab-Infusion (durchschnittlich 65,1 Wochen, zwischen 40 und 105 Wochen) während der Schwangerschaft sich nicht negativ auf den Verlauf der Erkrankung auswirkte: Die Patient:innen waren stabil und keine erlitt den Wissenschaftlern zufolge einen Schub.

Die Wissenschaftler:innen räumen als Schwäche der Untersuchung ein, dass es nur eine retrospektive Datenerhebung war und dass es nur wenige Patientinnen waren.

Auch wenn diese Daten nicht genügen, um Empfehlungen zu ändern, beruhigen sie – falls es versehentlich unter Ocrelizumab zu einer Schwangerschaft kommt. Das Fazit der Wissenschaftler:innen: „Bei unseren Patientinnen, die vor der Empfängnis oder im ersten Trimester der Schwangerschaft mit Ocrelizumab behandelt wurden, konnten wir keine vermehrten unerwünschten Ereignisse beobachten.“ Und weiter: „Unsere Daten deuten darauf hin, dass MS-Patientinnen, die vor der Schwangerschaft mit Ocrelizumab behandelt wurden, trotz einer längeren Behandlungsunterbrechung einen stabilen Krankheitsverlauf während der Schwangerschaft und in der Zeit nach der Entbindung aufwiesen.“