Antibakterielle Resistenzen: Wie sieht die Antibiotika-Therapie der Zukunft aus?

Von 1980 bis 1992 stieg in den USA die Zahl der Todesfälle durch Infektionen um 50%. 47% davon waren durch Atemwegserkrankungen bedingt. Damit waren Infektionskrankheiten die dritthäufigste Todesursache überhaupt (in 8% aller Todesfälle die zugrunde liegende Ursache, in 18% eine von mehreren Ursachen). Von 166000 registrierten Todesfällen durch Infektionen im Jahr 1992 in den USA entfielen etwa 2300 auf Mykosen, 33000 auf AIDS und 18000 auf Tuberkulose. Fast alle anderen (>100000) waren durch Bakterien verursacht. Heute steht eine große Auswahl von antibakteriellen Chemotherapeutika aus den unterschiedlichsten Gruppen zur Verfügung. Gleichzeitig nimmt aber auch die Gruppe der Patienten stark zu, die für Infektionen sehr empfänglich ist und chemotherapeutisch antibakteriell behandelt werden muß, beispielsweise Frühgeborene, geriatrische Patienten und Transplantationspatienten. Durch den vielfältigen Einsatz von Antiinfektiva kommt es zum Selektionsdruck, der das Auftreten resistenter Erreger begünstigt.

Selektion durch Antibiotika Damit sich eine Bakterienzelle gegen den Angriff eines Antiinfektivums wehren kann, stehen ihr prinzipiell mehrere Resistenzmechanismen zur Verfügung: Der Rezeptor für die Substanz kann verändert werden, der Stoff kann inaktiviert werden oder die Penetration in die Bakterienzelle wird beispielsweise durch veränderte Pumpen oder Poren in der Zellmembran verhindert. Diese Resistenzen sind häufig auf Genen kodiert, die in Plasmide integriert sind und von hier aus auf andere Bakterienzellen übertragen werden können. Außerdem können durch Mutation vorhandene Gene verändert werden. Die eigentliche treibende Kraft der Resistenzentwicklung ist die Selektion durch Antibiotika. Diese unterdrücken sensible Bakterien, so daß sich die resistenten Keime im natürlichen Mikrobiotop ausbreiten können. Alle Schleimhäute, die mit der Außenwelt kommunizieren, stellen solche Biotope dar, in denen sich die resistenten Bakterien zunächst durch klonale Ausbreitung ansiedeln und dann bei Patienten im Krankenhaus zu Problemkeimen werden können. Dazu gehören:
• meticillinresistente Staphylokokken, insbesondere S. aureus,
• glykopeptidresistente Enterokokken,
• penicillinresistente Pneumokokken,
• gegen Glykopeptide intermediär empfindliche und resistente Staphylokokken,
• Breitspektrum-Beta-Lactamase-bildende und/oder chinolonresistente Enterobacteriaceae,
• multiresistente Pseudomonaden und Acinetobacter sp.

Multiresistente Staphylokokken In Deutschland spielen zur Zeit vor allem multiresistente Staphylokokken eine wichtige Rolle. Bei etwa 30% der Normalbevölkerung ist S. aureus Bestandteil der Flora der Schleimhäute im Nasen-Rachen-Raum. Der Keim kann beispielsweise Furunkel, Karbunkel, Pemphigus und Impetigo auslösen. Die entsprechenden Stämme sind zu mehr als der Hälfte nur gegen ein Antibiotikum empfindlich, in der Mehrzahl gegen Penicillin. Im Krankenhaus kommen jedoch häufig mehrfachresistente Stämme vor, die sich aber in der Regel außerhalb nicht ausbreiten. Diese Stämme sind nur noch gegen Glykopeptidantibiotika empfindlich. Damit sind die therapeutischen Möglichkeiten eingeschränkt, da Glykopeptide nicht optimal in alle Gewebe und Räume diffundieren, wie Lunge, Knochen und Liquor. In den USA gibt es bereits mehrfachresistente S. aureus (MRSA), die auch gegen Vancomycin nur noch intermediär empfindlich sind. Um Entwicklung und Ausbreitung solcher resistenter Stämme zu vermeiden, muß die Indikation zum Gebrauch von Antibiotika in Therapie und Prophylaxe strikt beachtet werden. Resistenzen entstehen vor allem in Krankenhäusern mit ihrer Kombination von Erregerstämmen, die an dieses Milieu angepaßt sind, einem vielfältigen Selektionsdruck und vielen infektionsempfänglichen Patienten. Hier ist ein gutes seuchenhygienisches Management und eine Beachtung der Meldepflicht erforderlich, damit resistente Keime nicht in andere Krankenhäuser verschleppt werden, wie dies in Deutschland häufig geschieht. Für eine solche Kontrolle ist in Deutschland die epidemiologische Basis eher schütter: Resistenzdaten werden nur diskontinuierlich und selektiv erhoben.

Antibiotika in der Tiermast Ein weiteres Problem ist der Einsatz von Antibiotika in der Tiermast, wo sie zur Infektionsprophylaxe und als Wachstumsbeschleuniger eingesetzt werden. Auf diesem Weg können resistente Erreger entstehen und auch auf den Menschen übertragen werden. Antibiotikaresistenzen bei den Erregern bakterieller Zoonosen, wie Enteritis-Salmonellen, Campylobacter und Yersinia, stammen zweifelsfrei aus der Tierproduktion. Die Entwicklung der Glykopeptidresistenz bei Enterokokken wie E. faecium wird durch den Einsatz des Glykopeptidantibiotikums Avoparcin in der Massentierhaltung begünstigt. Infektionen mit dem nur gering pathogenen Keim E. faecium betreffen vor allem Patienten mit Immunschwäche. Behandelt werden diese Infektionen mit einer Kombination aus einem zellwandwirksamen Antibiotikum und einem Aminoglykosid. In den vergangenen 15 Jahren nahmen Resistenzen gegen Ampicillin stark zu, daneben traten auch aminoglykosidresistente Stämme auf, was die Chemotherapie von Infektionen mit diesem Keim ernsthaft gefährdet. Resistente Keime gelangen beispielsweise über das Abwasser aus Tiermastanlagen in die Umwelt und werden durch Fleischprodukte auf den Menschen übertragen. Avoparcin ist seit April 1997 als Masthilfe europaweit verboten.

Neue Strategien gegen resistente Bakterien Eine Strategie für Antibiotika der Zukunft ist die Entwicklung neuer Wirkstoffe, die mit bisher nicht für einen Antibiotika-Angriff genutzen "Zielstrukturen" interagieren. Gegen solche Wirkstoffe sind wahrscheinlich zumindest unter den pathogenetisch bedeutsamen Bakterien noch keine Resistenzmechanismen vorhanden. Dazu werden die Genome der in Frage kommenden Keime analysiert. Bei S. aureus gibt es etwa 300 essentielle Gene bzw. Genprodukte, die als sich als Zielstrukturen für Antiinfektiva eignen könnten. Für das Auffinden neuer Wirkmechanismen können auch bereits bekannte, nicht therapeutisch eingesetzte Wirkstoffklassen interessant sein, beispielsweise Lantibiotika. Zwei Peptide dieser Klasse, Mersacidin und Actagardine, werden derzeit untersucht. Mersacidin hemmt die Zellwandbiosynthese über eine Hemmung der Transglykosylierung. Auch der direkte Angriff auf Resistenzmechanismen scheint vielversprechend zu sein. Das bekannteste Beispiel hierfür ist die Entwicklung von Hemmstoffen der bakteriellen Beta-Lactamasen. Analog könnten Inhibitoren für alle Resistenzmechanismen entwickelt werden, die darauf beruhen, daß Enzyme die Antibiotika inaktivieren (z.B. Tetracycline, Erythromycin, Chloramphenicol). Viele Resistenzmechanismen der Bakterien werden erst bei Bedarf aktiviert, sie sind induzierbar. Für die Induktion verantwortlich sind chemische Signale, die als Angriffspunkte für neue Antiinfektiva dienen könnten. Daneben werden auch weiterhin neue Substanzen aus bekannten Stoffgruppen mit verbesserten Eigenschaften entwickelt. Ein Beispiel dafür ist Moxifloxacin, ein Chinolon der zweiten Generation, das sich derzeit in Phase III der klinischen Prüfung befindet. Moxifloxacin weist eine stark verbesserte Aktivität gegen grampositive Keime bei erhaltener gramnegativer Wirksamkeit auf.

Quelle Dr. S. Wohlfeil, Leverkusen, Prof. Dr. G. Peters, Münster, Prof. Dr. B. Wiedemann, Bonn, Prof. Dr. W. Witte, Wernigerode, Prof. Dr. E. Rubinstein, Chaim Sheba Med. Centre/Israel, Prof. Dr. R. Marre, Ulm, Prof. Dr. H.-G. Sahl, Bonn, 22. Bayer-Presseseminar "Antibakterielle Resistenzen - Mythen, Fakten, Lösungsansätze", Mayschoß/Ahr, 5. bis 7. März 1998, veranstaltet von Bayer AG, Leverkusen.