Sildenafil in der klinischen Prüfung: "Potenzpille": Zwei klinische Studien

Die männliche Impotenz oder erektile Dysfunktion ist ein weit verbreitetes Problem. Man versteht darunter die anhaltende Unfähigkeit des Mannes, eine Erektion zu bekommen und sie lange genug für einen befriedigenden Geschlechtsverkehr zu behalten. Die Erektionsstörung tritt vor allem bei älteren Männern auf: Etwa 39% der 40jährigen, aber 67% der 70jährigen sind betroffen. Bisherige Behandlungen umfassen Vakuumpumpen, Penisprothesen, Gefäßchirurgie sowie die Anwendung von Alprostadil, das in die Schwellkörper injiziert oder mit einem Applikator in die Harnröhre eingebracht werden kann. Mit Sildenafil (Viagra®), das am 27.März 1998 von der amerikanischen Gesundheitsbehörde FDA zugelassen wurde, gibt es jetzt erstmals eine orale Therapiemöglichkeit für die erektile Dysfunktion.

Wie wirkt Sildenafil? Die normale Peniserektion beruht auf einer Serie neural vermittel- ter Blutflußveränderungen in den Schwellkörpern. Voraussetzung für einen vermehrten Blutzufluß ist die Erschlaffung der glatten Muskulatur der Schwellkörper. Die Erschlaffung kommt folgendermaßen zustande: Sexuelle Reize führen dazu, daß Nerven und Endothelzellen in den Schwellkörpern vermehrt NO freisetzen. NO stimuliert die Bildung von zyklischem GMP (cGMP) durch die Guanylatzyklase. cGMP bewirkt die Erschlaffung glatter Muskelzellen. Sildenafil hemmt selektiv das wichtigste cGMP-abbauende Isoenzym in den Schwellkörpern: die Phosphodiesterase vom Typ 5. Da Sildenafil nicht die Bildung von cGMP fördert, sondern nur den Abbau des vorhandenen cGMP hemmt, wirkt es nur bei sexueller Erregung - also vermehrter cGMP-Bildung - erektionsfördernd.

Plazebokontrollierte Doppelblindstudien Sildenafil wurde in klinischen Studien von Männern in ihrer natürlichen Umgebung getestet. In zwei plazebokontrollierten Doppelblindstudien an 37 US-amerikanischen Zentren wurden die Wirksamkeit und Sicherheit der neuen "Potenzpille" untersucht, indem Männer mit organischer, psychogener oder gemischter erektiler Dysfunktion sie bei Bedarf anwendeten.
• 532 Männer nahmen an einer 24wöchigen Dosis-Wirkungs-Studie teil. Sie bekamen Plazebo bzw. 25, 50 oder 100 mg Sildenafil.
• 329 andere Männer nahmen an einer flexiblen 12wöchigen Dosis-Eskalations-Studie mit Sildenafil oder Plazebo teil. Hierin wurde die Dosis abhängig von Wirksamkeit und Verträglichkeit bis auf 100 mg erhöht. 225 dieser Männer nahmen anschließend noch an einer 32wöchigen offenen Studie teil. Die Teilnehmer waren 20 bis 87 Jahre alt. Alle litten seit mindestens sechs Monaten an erektiler Dysfunktion und hatten eine feste Partnerin. Bei 70% war die Störung organisch bedingt, bei 11% psychisch. Bei 18% lagen organische und psychische Ursachen vor. Ausgeschlossen wurden unter anderem Männer, die in den letzten sechs Monaten einen Herzinfarkt oder Schlaganfall erlitten hatten, sowie Männer, die Nitrate einnahmen. Andere Therapien der Erektionsstörung wurden vier Wochen vorher beendet. Die Teilnehmer wurden instruiert, etwa eine Stunde vor einer geplanten sexuellen Aktivität eine Tablette einzunehmen und täglich nicht mehr als eine. Die Männer bewerteten die Wirksamkeit der Behandlung, indem sie
• mehrmals die 15 Fragen des International Index of Erectile Function beantworteten, mit dem therapiebedingte Veränderungen einer erektilen Dysfunktion beurteilt werden,
• die globale Wirksamkeitsfrage "Hat die Behandlung Ihre Erektionsfähigkeit verbessert?" beantworteten,
• Protokoll führten über die Einnahme des Medikamentes, den sexuellen Reiz, den Grad der Erektion und den "Erfolg" des Geschlechtsverkehrs. Aufschluß über die Wirksamkeit von Sildenafil gaben insbesondere die Antworten auf zwei Fragen aus dem Fragebogen: die Frage nach der Penetrationshäufigkeit und die Frage nach dem Erhalt der Erektion nach der Penetration.

Sildenafil verbesserte die Erektionsfähigkeit dosisabhängig Sildenafil verbesserte die Erektionsfähigkeit dosisabhängig: In der Dosis-Wirkungs-Studie stieg der Punktwert für die Penetrationshäufigkeit
• in der Plazebogruppe um 5%,
• mit 25, 50 bzw. 100 mg Sildenafil um 60, 84 bzw. 100%. Der Punktwert für den Erektionserhalt stieg
• mit Plazebo um 24%,
• mit 25, 50 bzw. 100 mg Sildenafil um 121, 133 bzw. 130%. Mit 100 mg Sildenafil wurde für die Penetrationshäufigkeit ein Punktwert von 4,0, für den Erektionserhalt ein Punktwert von 3,9 erzielt. Zum Vergleich wurde der Normalwert bei 109 Männern ohne Erektionsstörung ermittelt. Er betrug für beide Fragen im Mittel 4,3. In der Dosis-Eskalations-Studie lagen die mittleren Punktwerte für Penetrationshäufigkeit und Erektionserhalt signifikant höher als mit Plazebo. Gegenüber den Ausgangswerten nahm die Penetrationsfähigkeit um 95% (mit Plazebo um 10%) und der Erektionserhalt um 140% (mit Plazebo um 13%) zu. Diese Verbessserungen traten unabhängig von der Ursache der Impotenz auf. Das sexuelle Verlangen unterschied sich in der Sildenafil-Gruppe nicht von der Plazebogruppe. Die Ereignisprotokolle in der Dosis-Wirkungs-Studie ergaben, daß während der letzten vier Behandlungswochen 50% der mit Plazebo Behandelten, aber 72, 80 bzw. 85% der mit 25, 50 bzw. 100 mg Sildenafil Behandelten eine ausreichende Erektion für den Geschlechtsverkehr bekamen. In den letzten vier Wochen der Dosis-Eskalations-Studie waren mit Plazebo 22% aller Koitus-Versuche erfolgreich, mit Sildenafil 69%. Im selben Zeitraum hatte ein mit Plazebo Behandelter durchschnittlich 1,5mal Geschlechtsverkehr, ein mit Sildenafil Behandelter 5,9mal. Insgesamt beurteilten in der Dosis-Wirkungs-Studie 25% der Plazebogruppe, aber 56, 77 bzw. 84% der Sildenafil-Gruppen ihre Erektionsfähigkeit als verbessert. In der Dosis-Eskalations-Studie waren es 19% der Plazebogruppe und 74% der Sildenafil-Gruppe.

Nebenwirkungen: Kopfschmerzen, Hitzegefühl, Dyspepsie und Sehstörungen Als häufigste Nebenwirkungen traten Kopfschmerzen, Hitzegefühl und Dyspepsie auf. Einige Männer berichteten über leichte, vorübergehende Sehstörungen (veränderte Wahrnehmung von Farbtönen und Helligkeit). Ein Priapismus kam nicht vor. Aufgrund von Nebenwirkungen beendeten vier Männer die Sildenafil-Einnahme und einer die Plazeboeinnahme in der Dosis-Wirkungs-Studie vorzeitig. In der Dosis-Eskalations-Studie war es nur ein mit Sildenafil Behandelter. Vier Männer brachen die offene Studie wegen Nebenwirkungen ab. Demnach verbessert Sildenafil die Erektionsfähigkeit bei erektiler Dysfunktion wesentlich. Es scheint gut verträglich zu sein und stößt bei den Patienten auf hohe Akzeptanz.

Kritische Anmerkungen Kritisch anzumerken bleibt:
• In keiner Behandlungsgruppe bekamen die Männer so starke und anhaltende Erektionen wie gesunde Männer.
• Nicht alle mit Sildenafil Behandelten hatten "erfolgreichen" Geschlechtsverkehr.
• Beginn und Dauer der Wirkung wurden nicht abgefragt.
• Die Männer beurteilten die Wirkung praktisch nur selbst. Lediglich 25% der Partnerinnen füllten einen zusätzlich angebotenen Fragebogen vollständig aus und bestätigten weitgehend die Angaben der Männer. Zur Zeit kann noch nicht ausgeschlossen werden, ob die Einnahme auch Gefahren birgt: z. B. wenn der Patient zuvor nicht eingehend untersucht wurde oder wenn gesunde Männer damit ihre sexuelle Leistungsfähigkeit steigern wollen und es so möglicherweise zum Mißbrauch kommt.

Literatur Goldstein, I., et al.: Oral sildenafil in the treatment of erectile dysfunction. N. Engl. J. Med. 338, 1397-1404 (1998). Utiger, R. D.: A pill for impotence. N. Engl. J. Med. 338, 1458-1459 (1998). Susanne Wasielewski, Münster