Grampositive Infektionen: Linezolid in Phase III

Diese Daten wurden anlässlich der 39. Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (ICAAC) sowie im Rahmen verschiedener Symposien zu den Strategien einer erfolgreichen Behandlung grampositiver bakterieller Infektionen und neuen Therapieoptionen erörtert, wie die Firma jetzt mitteilte.

Weltweit liegen mehr als 50% der stationär behandelten Infektionen grampositive Bakterien zugrunde. Linezolid ist das erste einer neuen Klasse von Antibiotika, die für die Behandlung dieser Infektionen entwickelt und untersucht werden. Darunter sind nosokomiale und ambulant erworbene Pneumonien, Haut- und Weichteilinfektionen sowie assoziierte Septikämien.

Bisherige Studien zeigen, dass der Wirkstoff in Linezolid in vitro gegen medizinisch signifikante grampositive Erreger wirksam ist, wie Staphylokokken, Streptokokken und Enterokokken, einschließlich der gegen andere Antibiotika resistenten Bakterien. Zahlreiche Experten im Gesundheitswesen und der Infektionsforschung erachten grampositive Krankheitserreger derzeit für die größte Herausforderung bei den Krankenhausinfektionen.

Zwei Phase-III-Studien

In der vorläufigen Auswertung einer klinischen Phase-III-Studie mit 397 Patienten mit nosokomialer Pneumonie zeigte Linezolid (i.v.) in Kombination mit Aztreonam eine klinische Erfolgsrate von 66,4%. Die mit Linezolid erzielten Ergebnisse stimmten in etwa mit der klinischen Erfolgsrate von 68,1% des Vergleichswirkstoffes Vancomycin (i.v.) plus Aztreonam überein. Mit dieser Phase-III-Studie sollte in erster Linie belegt werden, dass Linezolid und die Vergleichstherapie gleichwertige Erfolgsraten erzielen.

In der vorläufigen Auswertung einer klinischen Phase-III-Studie zu ambulant erworbener Pneumonie, an der 526 evaluierbare Krankenhauspatienten teilnahmen, zeigte Linezolid mit einem Wechsel von der intravenösen zur oralen Applikation (Linezolid wurde zunächst intravenös verabreicht und könnte im Verlauf der Studie oral angewandt werden) eine klinische Erfolgsrate von 90,8%. Die Ergebnisse für Linezolid entsprachen dem Vergleichsregime, Ceftriaxon (i.v.) plus Cefpodoxim (oral), das eine klinische Erfolgsrate von 88,6% aufwies.

Eine Untergruppe dieser Patientenpopulation (53 evaluierbare Patienten) wurde darüber hinaus auch aufgrund einer assoziierten Bakteriämie behandelt. In diesen Fällen erzielte Linezolid eine klinische Erfolgsrate von 93,3%, während ein Vergleichswirkstoff, Ceftriaxon (i.v.) plus oralem Cefpodoxim, eine klinische Erfolgsrate von 69,9% ermöglichte.

In einer separaten klinischen Phase-III-Studie zu ambulant erworbenen Pneumonien mit 407 evaluierbaren Patienten zeigte oral verabreichtes Linezolid eine klinische Erfolgsrate von 89,6%. Die Ergebnisse für Linezolid waren mit der klinischen Erfolgsrate von oralem Cefpodoxim vergleichbar (90,8%).

Studie zu komplizierten Haut- und Weichteilinfektionen

Die vorläufige Auswertung einer klinischen Phase-III-Studie zu komplizierten Haut- und Weichteilinfektionen mit 591 evaluierbaren Patienten hat ergeben, dass Linezolid mit einem Wechsel von der intravenösen zur oralen Applikation eine klinische Erfolgsrate von 90,7% erzielen konnte.

Die Ergebnisse für Linezolid deckten sich ungefähr mit der in der Vergleichstherapie Oxacillin (i.v.) plus Dicloxacillin (oral) erzielten klinischen Erfolgsrate von 86,3%. In der vorläufigen Auswertung einer klinischen Phase-III-Studie zu unkomplizierten Haut- und Weichteilinfektionen mit 611 evaluierbaren Patienten erwies sich Linezolid nach oraler Applikation in 91,3% der Fälle als klinisch wirksam. Dieses Ergebnis ist mit der klinischen Erfolgsrate von oralem Clarithromycin (87,0%) vergleichbar.

Mit den klinischen Phase-III-Studien zu nicht-nosokomialen Pneumonien, Bakteriämien und Haut- und Weichteilinfektionen sollte in erster Linie demonstriert werden, dass Linezolid und die jeweiligen Vergleichstherapien mit äquivalenten Erfolgsraten assoziiert sind.

Wirkung gegen Problemkeime

Im Rahmen des Kongresses wurden zwei weitere klinische Phase-III-Studien erörtert, die die Wirkung von Linezolid gegen einige der problematischsten grampositiven Bakterien untersuchten. In der vorläufigen Auswertung einer Linezolid-Studie zur Behandlung von Infektionen, die von Methicillin-resistenten Staphylokokken-Stämmen (MRSS) verursacht wurden, erzielte Linezolid eine klinische Erfolgsrate von 77%, ähnlich wie der Vergleichswirkstoff Vancomycin (i.v.) mit 74,4%.

Bei der zweiten Studie handelte es sich um eine klinische Phase-III-Studie mit 145 Patienten, deren Infektionserkrankung Vancomycin-resistente Enterokokken (VRE) zugrunde lagen. Diese Studie vergleicht die Wirksamkeit zweier unterschiedlicher Linezolid-Dosen, da zur Behandlung von VRE-Infektionen keine andere Therapieoption zugelassen ist. Die Dosierung von 600 mg im Abstand von zwölf Stunden war mit einer klinischen Erfolgsrate von 88,6% assoziiert und erwies sich als signifikant wirksamer als die Gabe von 200 mg in gleichen Abständen, die eine Erfolgsrate von lediglich 73,7% erzielte.

Daten aus einer nicht kontrollierten Studie (Phase II) zur Behandlung von Kindern im Alter zwischen zwölf Monaten und sechs Jahren, die an ambulant erworbener Pneumonie erkrankt waren, waren ebenfalls Gegenstand der Diskussion. In dieser Studie zeigte Linezolid eine klinische Erfolgsrate von 95,3%.

Mäßige Nebenwirkungen

Zu den am häufigsten in den klinischen Phase-II-Studien angeführten Nebenwirkungen von Linezolid zählten Kopfschmerzen, Übelkeit und Diarrhö, die sich für gewöhnlich schwach bis mäßig äußerten. Linezolid zählt zu den Oxazolidinonen, einer neuen Klasse von Antibiotika, und weist einen einzigartigen Wirkmechanismus auf. Der Wirkstoff Linezolid greift die Bakterien vor Einsetzen der Eiweißsynthese an und blockiert das bakterielle Wachstum damit auf völlig neuartige Weise.

Linezolid kann sowohl intravenös als auch oral verabreicht werden und ist in oraler Formulierung vollständig bioverfügbar. Daher war beim Wechsel von der intravenösen zur oralen Dosierung in klinischen Studien keine Anpassung der Dosis erforderlich.

Linezolid befindet sich derzeit in fortgeschrittenen klinischen Studien, und Pharmacia & Upjohn beabsichtigt, den Zulassungsantrag (NDA) für Linezolid gegen Ende 1999 bei der amerikanischen Arzneimittelbehörde FDA und anderen Behörden weltweit einzureichen.