B. Urmoneit:Alzheimer-Krankheit – Hoffnung auf

Patienten mit derart fortgeschrittener Krankheit sind unfähig, sich selbst oder andere Personen zu erkennen, und leiden häufig an extremen Stimmungsschwankungen, an Sprachstörungen und Inkontinenz. In dieser späten Phase der ständigen pflegebedürftigkeit tritt in der Regel innerhalb von ein bis drei Jahren der Tod ein. Wegen der steigenden Lebenserwartung der Bevölkerung in den westlichen Industrienationen führt die Alzheimer-Erkrankung zu einer erheblichen sozioökonomischen Belastung. In die Umgangssprache hat die Krankheit bereits durch zynische Äußerungen, wie z. B. "Alzheimer lässt grüßen", ihren Einzug gehalten.

Ablagerungen im Gehirn

Dass im Gehirn mancher Patienten auffällige Ablagerungen auftreten, wurde bereits im Jahre 1853 von dem deutschen Pathologen Rudolf Virchow beschrieben, der den Begriff "Amyloid" (lat. amylum = Stärke) prägte [3]. Virchow nahm aufgrund der Färbeeigenschaften dieser Plaques (mit Kongorot) fälschlicherweise an, dass es sich um stärkeähnliche Ablagerungen handeln müsse (Abb. 1). Obwohl sich später herausstellte, dass Stärke nicht der Hauptbestandteil der amyloiden Plaques ist, wurde der Begriff "Amyloid" beibehalten, und so werden Krankheiten mit pathologischen Substanzablagerungen als Amyloidosen bezeichnet.

Die erste Alzheimer-Patientin

In Alois Alzheimers Beschreibung des Falles von Auguste D., den er 1907 publizierte, beobachtete er frühe klinische Symptome, die von den gewöhnlichen abweichen: "Mein Fall Auguste D. bot schon klinisch ein so abweichendes Bild, dass er sich unter keine der bekannten Krankheiten einreihen ließ. Die Symptome der Frau begannen mit einem starken Gefühl von Eifersucht gegenüber ihrem Ehemann und schritten über viereinhalb Jahre fort bis zu ihrem Tod mit tiefschürfender Verwirrung, Desorientierung, starkem Gedächtnisverlust, Schreien und der Unfähigkeit Sprache zu verstehen und selbst zu benutzen."

Alzheimer war zu dieser Zeit Oberarzt an der Anstalt für Irre und Epileptische in Frankfurt am Main. In der lang verschollenen Krankenakte der Patientin protokollierte Alzheimer damals: "Wie heißen Sie? Frau Auguste. Was sind Sie? Frau Auguste. Wie alt sind Sie? 51. Wo wohnen Sie? Ach Sie waren doch schon bei uns. Wo wohnen Sie? Ach ich bin doch so verwirrt. Sind Sie verheiratet? Ich weiß nicht? Ich habe doch eine Tochter von 52 Jahren in Berlin." Neben den Befragungen lässt Alzheimer die Patientin auch immer wieder schreiben. "Schreiben Sie eine fünf. Sie schreibt: Eine Frau. Schreiben Sie eine acht. Sie schreibt: Augufe. Beim Schreiben sagte sie wiederholt:" Ich habe mich sozusagen verloren."

Autopsie des Gehirns

Auch nach seinem Weggang aus Frankfurt im Jahr 1903 behält Alzheimer die Patientin Auguste D. im Gedächtnis. Im Jahr 1906 stirbt sie. Alzheimer vermutet hinter der Symptomatik, die durch Vergesslichkeit und Eifersuchtsideen geprägt ist, eine neue, wie er es ausdrückt, "eigenartige Erkrankung". Das Gehirn wird in Alzheimers anatomischem Labor makroskopisch und mikroskopisch untersucht. Der pathologische Befund erinnert an Befunde bei Dementia senilis, dem Altersblödsinn, der aber nur bei älteren Menschen auftritt.

Das Ungewöhnliche an der Patientin Auguste D. ist, dass die Veränderungen viel weitgehender sind als in vergleichbaren Fällen von siebzig- bis achtzigjährigen Patienten, obwohl die Patientin bei ihrem Tode gerade erst 56 Jahre alt ist. Anatomisch kennzeichnend für das Gehirn eines Alzheimer-Patienten ist die starke Atrophie der Hirnrinde mit massenhaftem Absterben der Zellen. Zudem sind in der gesamten Hirnrinde Ablagerungen eigenartiger Stoffwechselprodukte nachzuweisen (Abb. 2).

Auch fand Alzheimer viele Nervenzellen mit parallel angeordneten Fibrillen, die zum Teil so sehr akkumuliert waren, dass der Kern oder das Zytoplasma der Zelle verschwunden war und allein die Bündel darüber Auskunft gaben, dass an dieser Stelle einmal eine intakte Nervenzelle existiert hatte (Abb. 3). Weiterhin zeigte sich, dass die Fibrillen sich mit anderen histologischen Methoden anfärben ließen als normale Neurofibrillen, weshalb Alzheimer damals schon davon ausging, dass eine chemische Transformation der Fibrillensubstanz stattgefunden haben musste.

Die Biochemie der senilen Plaques

In der Zeit zwischen 1907 und den 60er-Jahren wurden wissenschaftlich keine großen weiteren Erkenntnisse Erkenntnisse über die Alzheimer-Krankheit erzielt. Die Entwicklung des Elektronenmikroskopes um 1960 ermöglichte es den Neuropathologen, die Läsionen im Gehirn mit größerer Präzision zu untersuchen, als das mit Lichtmikroskopen möglich war. Und so wurden die Ultrastruktur der senilen Plaques und der neurofibrillären Bündel aufgeklärt. Untersuchungen der 70er-Jahre stellten die Beziehung zwischen Demenz und Gehirnpathologie her, wobei der Begriff Alzheimer-Krankheit nur auf Erkrankungen dieses Typs angewandt wurde, die vor dem 65. Lebensjahr eintraten. Es wurde die cholinerge Hypothese entwickelt, die besagt, dass die kognitiven Leistungseinbußen durch den Mangel des Neurotransmitters Acetylcholin verursacht werden.

1984 isolierten zwei Forscherteams unabhängig voneinander das Amyloid-Beta-Protein aus den Hirngefäßen (Abb. 1) und den senilen Plaques der Hirnrinde (Abb. 2) [5, 6] - der erste biochemisch bedeutende Fortschritt der Alzheimer-Forschung. Das Protein wies keine Ähnlichkeiten zu bisher bekannten Aminosäurensequenzen auf.

Drei Jahre später stellte sich heraus, dass dieses Protein ein Fragment eines sehr viel größeren Vorläuferproteins darstellt, das folglich "Amyloid-Beta Precursor Protein (APP)" genannt wurde [7]. Im Zuge der näheren Analyse des APP wurde erkannt, dass es sowohl unter physiologischen als auch unter pathologischen Bedingungen einer mannigfaltigen Spaltung unterworfen wird, ohne dass den Bruchstücken spezifische Funktionen zugeschrieben werden können. Zwar werden Funktionen als Ionenkanäle, Wachstumsfaktoren oder Rezeptoren zur Zell-Zell-Wechselwirkung diskutiert, doch konnten diese Annahmen bisher nur in Laborversuchen bewiesen werden.

Die Rolle der Sekretasen

Drei bislang nicht identifizierte Enzyme, die als Sekretasen bezeichnet werden, spalten das APP (Abb. 4):

Allmählicher Zelltod

Aufgrund der starken Hydrophobie des Amyloid-Beta-Proteins kommt es zur Ausbildung unlöslicher Polymere im Extrazellularraum, die sich im Parenchym der Großhirnrinde als Plaques ablagern [11]. Gehirne von verstorbenen Alzheimer-Patienten zeigen im Extremfall eine deutliche Verringerung des Gewichtes. Es kann zu einem 50-prozentigen Verlust von Nervenzellen kommen. Eine Hypothese geht davon aus, dass diese Plaques die Ursache für die Degeneration des Nervengewebes sind. Die Struktureigenschaften der Plaques legen nahe, dass die Polymerisation durch das Entstehen eines Nukleationskeimes eingeleitet wird.

Aufgrund des hohen Entropieverlusts bei intermolekularen Wechselwirkungen ist dieser Vorgang jedoch sehr langsam. Daher treten die Symptome der Alzheimer-Krankheit erst im hohen Alter auf. Die Nervenzellen sterben nach und nach ab, und ab einem gewissen Ausmaß treten dann die klinischen Symptome auf. Man vermutet aber, dass der Prozess der Ablagerung im Gehirn bereits 30 Jahre vor den ersten Symptomen beginnt.

Die Alzheimer-Fibrillen

Kennzeichnend für das Gehirn eines Alzheimer-Kranken sind neben den extrazellulären Plaques die so genannten Alzheimer-Fibrillen oder neurofibrillären Bündel. Diese bestehen aus dem zum Zellskelett gehörenden Tau-Protein, das zur Stabilisierung der Mikrotubuli der Nervenzelle dient [12]. Bei der Alzheimer-Pathologie findet eine Hyperphosphorylierung des Tau-Proteins statt. Deshalb kann es nicht mehr an die Mikrotubuli binden, sondern lagert sich zu paarigen Bündeln innerhalb der Zelle zusammen (Abb. 5) [13].

Die Hoffnung, Alzheimer-spezifische Phosphorylierungsstellen des Tau-Proteins zu finden, haben sich zunächst nicht erfüllt. Doch zeigten In-vitro-Experimente, dass das Enzym Prolyl-Isomerase 1 (Pin1) die Funktion des Tau-Proteins wieder herstellen kann [14]. Danach scheint nicht, wie bisher vermutet, die Phosphorylierung an sich, sondern die daraus resultierende Isomerisierung der Prolinbindung pathologisch entscheidend zu sein. Die Pin1, von der bislang nur bekannt gewesen war, dass sie im Zellkern den Eintritt und das Fortschreiten der mitotischen Zellteilung steuert, bewirkt die cis-nach-trans-Isomerisation und besitzt eine WWDomäne zur Protein-Protein-Interaktion, die aber ausschließlich mit stark phosphoryliertem Tau-Protein interagiert. In Alzheimer-Gehirnen ist der Anteil an löslicher Pin1 stark reduziert, ein Hinweis darauf, dass der Mangel an löslicher Pin1 die Bildung der Alzheimer-Fibrillen forciert.

Enzymhemmer gegen Alzheimer-Krankheit

Am schwersten wiegt der Verlust jener Nervenzellen, die den neuronalen Botenstoff Acetylcholin ausschütten. Die geringere Produktion von Acetylcholin könnte durch Hemmstoffe der Enzyme, die Acetylcholin abbauen, ausgeglichen werden. Inzwischen ist es gelungen, solche Acetylcholinesterasehemmer zu entwickeln (z.B. Tacrin, Donepezil). Diese Medikamente sind bislang die einzigen, die zumindestens für einen Zeitraum die Krankheit lindern, jedoch nicht stoppen können.

Die Bedeutung von Präsenilin

Relativ selten ist die familiäre Form der Alzheimer-Krankheit, die durch Mutationen auf den Chromosomen 1, 14 und 21 verursacht wird [15, 17]. Sie bricht durchweg in einem früheren Alter (im Durchschnitt 45 bis 52 Jahre) aus und schreitet schneller fort. Die weitaus meisten erblichen Alzheimer-Fälle zeigen Änderungen in den beiden Transmembranproteinen Präsenilin 1 und 2 (PS-I und PS-II), die von Genen auf den Chromosomen 1 und 14 exprimiert werden. Änderungen von PS-I (bislang wurden 40 verschiedene Mutationen des entsprechenden Gens gefunden) und PS-II führen zu einer verstärkten Produktion der langen Variante von Amyloid-Beta-Proteinen [18].

Um die physiologische Rolle des PS-I, das hauptsächlich im endoplasmatischen Retikulum und im Golgi-Apparat der Zelle exprimiert wird, zu klären, wurden PS-I-knockout-Mäuse (Mäuse, bei denen das PS-I ausgeschaltet ist) gezüchtet, die sich aber als nicht lebensfähig herausstellten [19]. Immerhin gelang es, aus ihren Embryonen neuronale Zellen zu isolieren und zu kultivieren. Diese Zellen konnten aus APP kein Amyloid-Beta-Protein mehr generieren. Die Ursache dafür ist die fehlende Aktivität der Gamma-Sekretase, die für die Bildung des Amyloid-Beta-Proteins aus dem APP mitverantwortlich ist (s. o.) und, wie 1998 festgestellt wurde, im endoplasmatischen Retikulum oder im frühen Golgi-Apparat lokalisiert ist [20]. Insofern könnte das PS-I sogar mit der Gamma-Sekretase identisch sein [21].

Das PS-I, das die Zellmembran achtmal durchläuft, spaltet das Amyloid-Beta-Protein aus dem APP innerhalb der Zellmembran ab (Abb. 6). Dieser Ort ist sehr ungewöhnlich. Da das PS-I selbst einer proteolytischen Spaltung in zwei Fragmente unterliegt, lautet eine Hypothese, dass nur der gespaltene PS-IKomplex fähig ist, das APP, das die Membran einmal durchquert, zu schneiden. Man hofft nun, gezielt gegen die Entstehung des Amyloid-Beta-Proteins vorgehen zu können, indem man die Spaltung des APP durch das PS-I verhindert. Auf der anderen Seite hat das PS-I aber auch wesentliche physiologische Funktionen, wie zum Beispiel die Regulierung des Immunsystems, sodass seine Hemmung auch unerwünschte Nebeneffekte aufweisen könnte.

Moderne Ansätze der Therapie

Was die Alzheimer-Krankheit auslöst, ist bei vielen Wissenschaftlern immer noch höchst umstritten. Da sowohl die senilen Plaques als auch die neurofibrillären Bündel die Krankheit kennzeichnen, haben sich im Laufe der Jahre zwei Forschungsrichtungen herausgebildet:

Die Mehrzahl der Forscher tendiert zur ersten Gruppe, doch - wie bei allen biologischen Prozessen - sind auch für die Entstehung der Alzheimer-Krankheit sehr viele verschiedene Moleküle und zelluläre sowie biochemische Vorgänge verantwortlich. Daher sind verschiedene Ansätze für ihre effektive Behandlung denkbar. So könnte die Entstehung des Amyloid-Beta-Proteins

Ein großes Ziel der Forschung ist es, die Gamma-Sekretase um 30 bis 40% in ihrer Aktivität einzuschränken. Als Vorbild dient dabei die Inhibition des Enzyms 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzym-A(HMG-CoA)-Reduktase durch Statine bei chronischer Hypercholesterinämie. Weitere Ansätze bestehen darin,

Alzheimer-Diagnostik

Trotz erheblicher Fortschritte basiert die klinische Diagnostik der Alzheimer-Krankheit immer noch auf dem aufwendigen Ausschluss anderer Erkrankungen oder Störungen, wie z. B. Depression, vaskuläre Demenz, endokrine Störung oder Vitaminmangel. Da die Alzheimer-Krankheit auf den zerebralen Kortex beschränkt ist, ist eine eindeutige Diagnose bislang nur über eine ethisch kaum vertretbare Hirnbiopsie möglich. Als neues Verfahren zur Diagnose wurde 1998 der Nachweis von Sekundärproteinen im Liquor (Rückenmarksflüssigkeit) des Patienten vorschlagen [22]. In einer groß angelegten Feldstudie wird nun die Tauglichkeit dieses neuen Alzheimer-Tests überprüft.

Impfung gegen Alzheimer-Krankheit?

Ein Hoffnungsschimmer scheint sich für viele Alzheimer-Patienten in absehbarer Zukunft abzuzeichnen. Wissenschaftler der Firma Elan Pharmaceuticals entwickelten kürzlich eine Impfung gegen die senilen Plaques [23]. Sie immunisierten junge transgene Mäuse, die das Gen für das menschliche Amyloid-Vorläufer-Protein (APP) tragen, mit synthetisch hergestelltem Amyloid-Beta-Protein über einen gewissen Zeitraum. Die anschließende Untersuchung der Gehirne der Tiere ergab, dass diese kaum noch senile Plaques aufwiesen.

Für dieses bahnbrechende Resultat gibt es zwei Erklärungen:

Alzheimer-Krankheit durch Bakterieninfektion?

Neuere Arbeiten zeigten, dass das gramnegative Bakterium Chlamydia pneumoniae die Blut-Hirn-Schranke passiert und in den amyloiden Plaques von 90% der untersuchten verstorbenen Alzheimer-Patienten in infektiöser Form vorlag. Der Nachweis erfolgte durch PCR (Polymerase-Kettenreaktion), Kultivierung, Elektronenmikroskopie und Immunfluoreszenzmikroskopie. Es ließen sich sowohl die metabolisch nicht aktiven, aber infektiösen Elementarkörperchen wie auch die metabolisch aktiven Retikularkörperchen nachweisen, was darauf hindeutet, dass das Bakterium im Gehirn von Alzheimer-Patienten nicht nur lebensfähig, sondern auch metabolisch aktiv ist.

Chlamydia pneumoniae vermehrt sich obligat intrazellulär. Es wurde in Astrozyten und Mesogliazellen des Zentralnervensystems gefunden. Diese Zelltypen treten in hoher Zahl in den neuropathologischen Arealen von Alzheimer-Patienten auf. Wesentliche Charakteristika aller Chlamydien sind deren einzigartiger biphasischer Entwicklungszyklus, das Fehlen von signifikanten Mengen von Peptidoglykan, die Unfähigkeit zur ATP-Synthese sowie das relativ kleine Genom [24]. C. pneumoniae wurde Mitte der achtziger Jahre entdeckt und 1989 als neue Spezies von den anderen drei Chlamydia- Arten C. trachomatis, C. psittaci und C. pecorum abgegrenzt [25]. C. pneumoniae ist ausschließlich humanpathogen und wird durch Aerosole übertragen.

Klinisch manifestieren sich akute Infektionen in erster Linie als milde respiratorische Infekte. Die häufigsten Erkrankungen sind Pneumonie und Bronchitis [27/ 28]. Antikörper gegen C. pneumoniae können regelmäßig bei über 50% aller Erwachsenen im Serum nachgewiesen werden. Es ist deshalb davon auszugehen, dass die meisten Menschen sich zumindest einmal im Laufe ihres Lebens mit dem Erreger infizieren [26]. Den jüngsten Forschungen zufolge könnte eine C. pneumoniae-Infektion für ältere geschwächte Menschen ein zusätzlicher Risikofaktor für die Entwicklung der Alzheimer-Krankheit sein. Wenn die Vermutung durch weitere Untersuchungen bestätigt wird, könnte eine neue Antibiotikatherapie vor der Krankheit schützen.

Neurodegenerative Erkrankungen

Neurodegenerative Erkrankungen sind gekennzeichnet durch