GP IIB/IIIA-Rezeptorantagonist: Eptifibatid verbessert die Myokardperfusion

Arterielle thrombotische Ereignisse sind die am meisten gefürchtete Komplikation der koronaren Herzerkrankung. Sie führen zur instabilen Angina pectoris bzw. zum nicht-transmuralen oder transmuralen Myokardinfarkt. Aber auch bei der interventionellen Therapie inklusive Stentimplantation sind Thromben sowohl an der Dilatationsstelle als aber auch in Form von peripheren Mikroembolien von entscheidender prognostischer Bedeutung. All diese Situationen erfordern deshalb eine effektive antithrombotische Therapie, die angesichts der vorliegenden Studienergebnisse heute auch einen Glykoprotein IIb/IIIa-Rezeptor-Antagonisten beinhalten sollte.

Eptifibatid reduziert Risiko beim akuten Koronarsyndrom

Das akute Koronarsyndrom ist eine lebensbedrohliche Erkrankung, die eine sofortige stationäre Einweisung und intensivmedizinische Therapie und Überwachung erfordert; denn diese Patienten sind auf dem Wege zu einem transmuralen Myokardinfarkt und den sich daraus ergebenden Komplikationen bis hin zum Herztod. Insgesamt liegt das Risiko für ein solches Ereignis innerhalb des ersten Monats nach Beginn der Beschwerdesymptomatik bei über 10%.

EKG-Veränderungen wie ST-Streckensenkungen bzw. T-Negativierungen und ein positiver Troponin-Test signalisieren ein deutlich erhöhtes Risiko. Weitere Risikoindikatoren sind Diabetes mellitus, hämodynamische Instabilität, Zustand nach Myokardinfarkt oder Bypass-Operation und maligne Herzrhythmusstörungen. In all diesen Situationen ist deshalb die Gabe eines Thrombozytenaggregationshemmers und eines Heparinpräparates nicht ausreichend, sodass die Standardtherapie heute auch einen Glykoprotein IIb/IIIa-Inhibitor wie Eptifibatid (Integrilin) beinhalten sollte.

Für diese Substanz konnte in einer großen klinischen Studie (PURSUIT-Studie = Platelet GP IIb/IIIa in Unstable Angina: Receptor Suppression Using Integrilin Therapy) eine effektive Wirkung bei Patienten mit einem akuten Koronarsyndrom dokumentiert werden. Durch die Gabe von Eptifibatid konnte die Gesamtereignisrate (Tod/Myokardinfarkt) innerhalb von 30 Tagen von 15,7% auf 14,2% reduziert werden. Bei Patienten, die sich einer interventionellen Therapie unterziehen mussten, fand sich sogar eine relative Risikoreduktion von 59%.

ESPRIT-Studie: Risikoreduktion bei Stentimplantation

Die Ergebnisse der interventionellen Therapie inklusive Stentimplantation werden, so Professor J. E. Tcheng von der Universität Durham, USA, in erster Linie von thromboembolischen Komplikationen beeinflusst. Die am meisten gefürchtete Komplikation ist der thrombotische Frühverschluss. Darüber hinaus kommt es bei der interventionellen Therapie zu einer Verschleppung von thrombotischem Material. Die daraus resultierenden Mikroembolien beeinträchtigen die myokardiale Perfusion und können zu Mikroinfarzierungen mit konsekutiven malignen Herzrhythmusstörungen führen.

In der ESPRIT-Studie (Enhanced Suppression of the Platelet IIb/IIIa Receptor with Integrilin Therapy) wurde Eptifibatid mit Plazebo bei Patienten mit einer stabilen Angina pectoris und einer elektiven Stentimplantation verglichen. Durch die Gabe des Glykoprotein IIb/IIIa-Rezeptor-Antagonisten konnte der primäre Endpunkt (Tod, Myokardinfarkt, dringliche Revaskularisation und notfallmäßige Gabe eines Glykoprotein IIb/IIIa-Inhibitors) innerhalb von 48 Stunden um relativ 37%, nämlich von 10,5% auf 6,6% (p = 0,0015) reduziert werden. Nach 30 Tagen war der Therapieerfolg unverändert nachweisbar mit einer Risikoreduktion von relativ 35%. Überdurchschnittlich profitierten von diesem neuen Therapieprinzip Patienten mit Mikroinfarzierungen. Durch die Intensität der begleitenden Heparinisierung wurden die Therapieergebnisse dagegen nicht beeinflusst. "Diese Studiendaten sind so überzeugend, dass Patienten mit einer elektiven Stentimplantation dieses Therapieprinzip nicht vorenthalten werden sollte", so Tcheng. Die Sechs-Monats-Daten dieser Studie werden zur Zeit analysiert und in einigen Wochen veröffentlicht.

Signifikante Verbesserung der myokardialen Perfusion

Die Ergebnisse der ESPRIT-Studie werfen die Frage auf, welche Wirkmechanismen von Eptifibatid für diesen Therapieerfolg verantwortlich sind. Dabei steht die Verhinderung des thrombotischen Frühverschlusses des implantierten Stents im Vordergrund, ein weiterer wichtiger Gesichtspunkt ist die Verbesserung der myokardialen Perfusion. Diese Untersuchungsergebnisse sprechen dafür, dass Eptifibatid periphere Mikroembolien verhindern oder rasch beseitigen kann.

Eptifibatid steigert Wiedereröffnungsrate beim frischen Myokardinfarkt

Der Herzinfarkt entsteht durch den thrombotischen Verschluss eines Koronargefäßes. Vorrangiges Therapieziel ist die Beseitigung dieses Gerinnsels, d.h. die Wiedereröffnung des verschlossenen Koronargefäßes. Hierbei konkurrieren die medikamentöse Thrombolyse und die Sofort-PTCA miteinander. Auch wenn die interventionelle Therapie effektiver ist, so steht für die Mehrzahl der betroffenen Infarktpatienten doch nur die Thrombolyse zur Verfügung. Aber auch mit modernen Thrombolytika lässt sich eine solche Wiedereröffnung nur in maximal 40 bis 50% der Fälle erreichen. Der Therapieerfolg wird außerdem durch einen frühen thrombotischen Wiederverschluss gefährdet.

Erste Studienergebnisse mit Eptifibatid als Kombinationspartner eines Thrombolytikums stimmen optimistisch. In der INTRO-AMI-Studie (Integrilin and Reduced Dose of Thrombolytic in Acute Myocardial Infarction) wurde die Kombination Integrilin/Alteplase in reduzierter Dosis mit einer alleinigen Alteplase-Therapie in höherer Dosierung verglichen. Dadurch konnte die Wiedereröffnungsrate (TIMI-3-Fluss) nach 60 Minuten von 40% auf 54% und nach 90 Minuten von 47% auf 59% gesteigert werden. Auch die Rückbildung der infarktbedingten ST-Streckenhebungen nach 3 Stunden war unter der Kombinationstherapie ausgeprägter (84,6 versus 50,0%). Aber auch die klinische Ereignisrate wurde günstig beeinflusst. So sank das Todesrisiko von 7 auf 5%, die Häufigkeit eines Reinfarktes von 3 auf 2% und die Notwendigkeit einer Bypass-Operation von 12 auf 7%. Diese günstigen Ergebnisse konnten jedoch nur bei den Patienten, die Eptifibatid in der höheren Dosierung erhielten, dokumentiert werden: 180 mg/kg Eptifibatid als Bolus, gefolgt von einem zweiten Bolus (90 mg/kg) nach 30 Minuten und einer daran anschließenden Eptifibatid-Infusion mit einer Dosierung von 2 mg/kg und Minute über 48 Stunden.

Die Kombination Eptifibatid plus Tenecteplase wurde im Rahmen der INTEGRITI-Studie (Integrilin und Tenecteplase in Acute Myocardial Infarction) untersucht. Dabei wurden 50 oder 75% der bei der Monotherapie verabreichten Tenecteplase-Dosierungen verabreicht. Die Wiedereröffnungsrate unter diesen Kombinationen betrug unabhängig von der Tenecteplase-Dosierung nach 60 Minuten circa 70%. Auch bei den Blutungskomplikationen ergaben sich keine relevanten Unterschiede. Zusätzlich wurde die myokardiale Perfusion, d.h. die Verbesserung der Mikrozirkulation, quantitativ erfasst. Auch hier zeigte sich im Vergleich zu vorangegangenen Studien mit einer Thrombolyse-Monotherapie eine signifikante Verbesserung.

Literatur: The ESPRIT investigators: Novel dosing regimen of eptifibatide in planned coronary stent implantation (ESPRIT): a randomised, placebo-controlled trial. Lancet 356, 2037-2044 (2000).