H. Blasius"Gesünder länger leben" (Bericht vom Sym

Eine Einführung in die Thematik gaben ABDA-Präsident H.-G. Friese und Prof. Dr. Th. Dingermann, Frankfurt/Main. Auch wenn "Alter" heute mehr und mehr von subjektiver Wahrnehmung gekennzeichnet ist, handelt es sich aus medizinischer Sicht doch um einen Lebensabschnitt, der sehr wohl mit deutlichen, objektiv messbaren Veränderungen in der zellulären Physiologie einhergeht. So brauchen Regenerationsprozesse längere Zeit, Aufnahmeprozesse verlieren an Effizienz und es kommt zu irreparablen Verschleißprozessen. Daneben manifestierten sich die kleinen und größeren "Sünden" des Lebens.

So wie sich das Altern durch unvernünftiges Handeln beschleunigen lässt, kann der Alterungsprozess durch eine vernünftige Lebensweise zu einem gewissen Grad genauso gut verlangsamt werden. Hier finden Apotheker und Apothekerinnen, so meint Dingermann, ein attraktives Betätigungsfeld, das allerdings ein spezielles Detailwissen über die typischen Alterskrankheiten voraussetzt. Das Symposium zur ABDA-Aktion "Gesünder länger leben" sollte hierzu Grundlagen und Konzepte vermitteln.

Pharmakokinetik im Alter: was ist anders?

Die Besonderheiten der Pharmakokinetik und -dynamik im Alter stellte Prof. Dr. H. Derendorf, Gainesville (USA), heraus. Viele Veränderungen im Alter erklären sich bereits durch die veränderte Physiologie. Der Körper hat mehr Fettgewebe, und die Muskelmasse, das Gewebswasser, das Herzzeitvolumen und die Nierenfunktion nehmen ab. Die genauen Mechanismen, die zu speziellen Änderungen führen, sind jedoch meist unklar und bedürfen weiterer wissenschaftlicher Untersuchungen.

Resorption

Die Resorption von Arzneistoffen ist im Alter meist nur unwesentlich verändert, jedoch können der erhöhte pH-Wert des Mageninhalts und die verlangsamte Mobilität des Magen-Darm-Trakts die Absorption von Arzneimitteln beeinträchtigen. Die Magenentleerungszeit kann etwas länger dauern und die resorbierende Oberfläche des Darms kann verringert sein. Der größte Alterseffekt auf die Resorption tritt bei Substanzen mit hohem First-pass-Effekt auf, denn bei diesem kann die Bioverfügbarkeit auf Grund eines herabgesetzten Metabolismus erhöht sein.

Verteilung und Plasmaproteinbindung

Da das Volumen des Gewebewassers im Alter abnimmt, kommt es zu einer Verringerung des Verteilungsvolumens hydrophiler Substanzen. Dadurch kann die Konzentration von Arzneistoffen am Wirkort ansteigen. Da gleichzeitig die Muskelmasse abnimmt und das Körperfett zu, gilt für lipophile Arzneistoffe genau das Gegenteil: Ihre Konzentration am Wirkort kann verringert und die Elimination verlangsamt sein, womit die Gefahr der Akkumulation wächst.

Auch die Plasmaproteinbindung kann sich mit zunehmendem Alter ändern. Allein dadurch, dass die Albuminkonzentration abnimmt, ist die Konzentration des ungebundenen, pharmakologisch aktiven Arzneistoffs vielfach erhöht. Für Phenytoin wurde im Alter zum Beispiel eine um 50% erhöhte freie Konzentration im Plasma nachgewiesen.

Da die Gesamtkörperclearance dieses Arzneistoffs direkt proportional zur freien Fraktion ist, ändern sich die ungebundenen Konzentrationen durch die schwächere Proteinbindung nur wenig. Beim Drug Level Monitoring werden jedoch normalerweise Gesamtkonzentrationen untersucht, und diese verhalten sich umgekehrt proportional zur freien Fraktion. Dies bedeutet, dass aus der Untersuchung des Gesamtplasmaspiegels eine falsche Dosierungsempfehlung resultieren kann. Daher sollte bei älteren Patienten statt der Gesamtplasmakonzentration die ungebundene Wirkstoffmenge gemessen werden.

Metabolismus

Der Metabolismus ist im Alter häufig vermindert, wobei Konjugationsreaktionen weniger altersabhängig sind als Oxidationen. So bleibt die metabolische Clearance von Oxazepam und Paracetamol im Alter relativ unverändert, während zum Beispiel für Triazolam sigifikante Unterschiede in der Pharmakokinetik mit erhöhten maximalen Konzentrationen und verminderter Clearance gezeigt werden konnten.

Elimination

Die Ausscheidung von Arzneistoffen ist im Alter deutlich verändert. Durch den Abfall der glomerulären Filtrationsrate und der tubulären Sekretionsrate wird die Clearance von Arzneistoffen, die hauptsächlich renal eliminiert werden, herabgesetzt. Dies ist zum Beispiel von Bedeutung bei Digoxin, Cimetidin, Ranitidin, Lithium oder Aminoglykosiden. Auch Metaboliten können hiervon betroffen sein.

Oft müssen bei älteren Patienten mehrere Veränderungen der Kinetik gleichzeitig in Betracht gezogen werden. Außerdem ist das Risiko von Arzneimittelinteraktionen erhöht, da oft zahlreiche Präparate zeitgleich eingenommen werden.

Pharmakodynamische Veränderungen im Alter

Trotz gleichen Plasmaspiegels kann ein Arzneimittel bei älteren und jüngeren Patienten unterschiedliche Effekte auslösen. Als Ursachen kommen Änderungen von Bindungskapazitäten und -affinitäten zu zellulären Rezeptoren und/oder veränderte Reaktionen in der Zelle in Frage. Die Datenlage über pharmakodynamische Veränderungen im Alter ist bislang außerordentlich dürftig.

In Bezug auf Benzodiazepine, die im Alter besonders häufig verordnet werden, ist zum Beispiel bekannt, dass sie bei gleicher Dosierung bei älteren Patienten eine schwerwiegendere Sedierung und motorische Einschränkung auslösen als bei jüngeren. Um eine Akkumulation und Überdosierungen zu vermeiden, sollten ältere Patienten daher zunächst niedrigere Dosen an Benzodiazepinen erhalten, und langzeitwirksame Benzodiazepine mit aktiven Metaboliten sollten vermieden werden.

Auf Betarezeptorenblocker reagieren ältere Menschen demgegenüber weniger empfindlich. Es wird vermutet, dass die erhöhte Konzentration durch eine verminderte Clearance zustande kommt. So ist die Wirksamkeit von Betablockern beim Bluthochdruck älterer Patienten herabgesetzt.

Welche Dosierungsvorschriften für ältere Patienten richtig sind und wie sich unerwünschte Arzneimittelwirkungen bei dieser Patientengruppe reduzieren lassen, sind zunehmend auch pharmakoökonomisch wichtige Fragen. Schließlich verursachen die über 65-Jährigen, die 12% der Bevölkerung ausmachen, 30% der GKV-Arzneimittelausgaben, wobei nach Untersuchungsergebnissen aus den Vereinigten Staaten ein nicht unerheblicher Anteil auf vermeidbare arzneimittelbezogene Probleme entfällt.

Osteoporose im Alter

Eine nicht nur medizinisch, sondern auch ökonomisch außerordentlich bedeutsame Alterserkrankung ist die Osteoporose. Den Stand des Wissens hierzu stellte Prof. Dr. Dr. Dr. h.c. W. Schunack, Berlin, dar.

Die Osteoporose (Definition und Fakten siehe Kasten) ist die häufigste Stoffwechselerkrankung des Knochens. Bei der Altersosteoporose werden zwei Formen unterschieden:

• Die Typ1-Osteoporose entspricht der postmenopausalen Osteoporose und ist insbesondere durch den Verlust des spongiösen Knochens gekennzeichnet.
• Die Typ-II-Osteoporose zeigt eine spätere Manifestation mit Reduktion sowohl von kompaktem Knochen als auch von Spongiosa (senile Osteoporose). Beide Geschlechter sind betroffen.

Die Therapie der Osteoporose ist multidisziplinär angelegt. Die nichtmedikamentöse Therapie beruht vor allem auf konsequenter Bewegung. Krankengymnastik trägt zum Muskelaufbau bei. Eine eventuell notwendige Schmerztherapie unterscheidet sich bei Osteoporosepatienten nur unwesentlich von der Schmerztherapie bei anderen Wirbelsäulenerkrankungen. Entscheidend ist, dass jegliche Therapie der Osteoporose jahrelang konsequent durchgeführt werden muss. Die Sicherung der Compliance ist eine wichtige Aufgabe des beratenden Apothekers.

Therapieziele bei Osteoporose

Obwohl die gefürchteten Knochenbrüche durch Frühdiagnose und eine effektive medikamentöse Therapie zu mehr als 50% vermindert werden können, werden diese Möglichkeiten bislang nur sehr unzureichend genutzt.

Die Ziele der medikamentösen Therapie bestehen heute darin,

• den Knochenaufbau zu stimulieren,
• das gebildete Osteoid zu remineralisieren und
• den Knochenabbau zu bremsen.

Calcium und Vitamin D₃

Die Basistherapie mit Calcium und Vitamin D₃ dient dazu, die Geschwindigkeit des Knochenabbaus zu vermindern. Sie ist nicht geeignet, einen bereits bestehenden Verlust an Knochenmasse wieder auszugleichen. Für eine ausreichende Calciumversorgung sind vor allem Milch und Milchprodukte (Joghurt, Hartkäse) sowie calciumreiche Mineralwässer geeignet. Je nach Stoffwechselsituation sollten täglich 500 bis 1500 mg Calcium zugeführt werden. Unterstützend ist eine ausreichende Versorgung der Patienten mit 1000 I.E. Vitamin D₃ pro Tag geboten.

Hormonsubstitution

Die Hormonsubstitution der Frau mit Estrogenen ist heute ebenfalls als Basistherapie zu werten. Ihre Sinnhaftigkeit wird in der letzten Zeit wegen der unzureichenden Datenlage zunehmend angezweifelt. Ihre Berechtigung hat sie nach dem derzeitigen Stand des Wissens vor allem in der Prävention. Eine langjährige Hormonsubstitution (länger als fünf Jahre) bei Risikopatienten (familiäre Belastung) ist allerdings mit einer geringgradigen Anhebung des Brustkrebsrisikos assoziiert.

Eine Alternative sind die selektiven Estrogenrezeptor-Modulatoren (SERM). Raloxifen ist derzeit nur zur Prävention atraumatischer Wirbelbrüche bei postmenopausalen Frauen mit erhöhtem Osteoporose-Risiko zugelassen. Wegen Verstärkung klimakterischer Beschwerden eignet sich Raloxifen nicht für Frauen in den Wechseljahren mit typischen klimakterischen Beschwerden.

Fluoride

Fluoride fördern den Aufbau neuer Knochensubstanz durch Stimulation der Osteoblasten. Nach der Mehrzahl der derzeit vorliegenden Studien wird jedoch nur das vertebrale Frakturrisiko reduziert. Eine längerandauernde Fluoridgabe führt zu einem minderwertigen spröden Knochen (Fluorapatit-Bildung), wodurch die mechanische Belastbarkeit des Knochens verringert wird. Von Nachteil sind außerdem die geringe therapeutische Breite und die unangenehmen Nebenwirkungen.

Die Therapiedauer sollte zwei bis drei Jahre nicht überschreiten. Im Hinblick auf die deutlich überlegene Alternative der Bisphosphonate sind Fluoride in der Osteoporose-Therapie heute eher abzulehnen.

Calcitonin

Das derzeit wirksamste Behandlungsprinzip der Osteoporose liegt in der Hemmung der gesteigerten Osteoklastenaktivität. Hierzu stand früher ausschließlich Calcitonin, ein Polypeptidhormon der Schilddrüse, zur Verfügung. Eine Senkung der Frakturrate durch Calcitonin ist durch klinische Studien nicht gesichert. Zudem weist die Substanz häufig Nebenwirkungen wie Übelkeit oder Erbrechen auf. Sie wird daher heute aufgrund ihrer osteo-analgetischen Wirkung vorzugsweise zur Schmerzlinderung eingesetzt.

Bisphosphonate

Die derzeit potentesten Osteoklastenhemmer entstammen der Stoffklasse der Bisphosphonate. Zur Therapie der postmenopausalen Osteoporose sind

• Etidronat, ein Alkyl-bisphosphonat,
• Alendronat, ein Amino-bisphosphonat, und
• Risedronat, ein Pyridyl-bisphosphosphonat

zugelassen (Näheres siehe Themenheft der Zeitschrift "Pharmazie in unserer Zeit", s. Kasten).

Im Gegensatz zu Etidronat binden die stickstoffhaltigen Bisphosphonate bevorzugt im Bereich der Resorptionsfläche unter den Osteoklasten. Osteoklasten bauen den Knochen mittels Salzsäure und Enzymen ab. Durch die lokale Milieuansäuerung kommt es zu einer vermehrten Freisetzung der Aminobisphosphonate von der Knochenoberfläche in die Resorptionslakune. Durch diese Form des Targetings werden sie zu besonders potenten Osteoklastenhemmern. Das Ergebnis ist eine progressive Zunahme der Knochenmasse, die mit einer steten Erhöhung der Knochenfestigkeit einhergeht. Alendronat und Risedronat hemmen die Mineralisation des Knochens nicht. Die Induzierung einer Osteomalazie ist damit praktisch auszuschließen.

Die Einnahme"prozedur" von Bisphosphonaten (siehe Kasten) wird von den Patienten häufig als belastend empfunden, zumal sie jeden Morgen zu erfolgen hat. Es konnte jedoch gezeigt werden, dass die einmal wöchentliche Verabreichung von 70 mg Alendronat mit der Gabe von 10 mg täglich therapeutisch äquivalent ist, und so ist damit zu rechnen, dass in naher Zukunft auf dieses patientenfreundlichere Einnahmeregime übergegangen werden kann.

Die klinische Bedeutung der Bisphosphonate in der Behandlung der Osteoporose wird durch zwei große Studien gestützt. In einer placebokontrollierten Phase-III-Studie mit 10 mg Alendronat pro Tag an 994 Patientinnen mit postmenopausaler Osteoporose betrug der Anstieg der Knochenmineraldichte gegenüber Placebo am Wirbelkörper 8,82% und am Schenkelhals 5,90%. In der FIT (Fracture intervention trial)-Studie an 2027 Frauen mit mindestens einer Wirbelkörperfraktur bei Studienbeginn reduzierte Alendronat (10 mg/Tag) gegen Placebo signifikant die Inzidenz von vertebralen Frakturen um 47% und die von multiplen vertebralen Frakturen sogar um 90%. In dieser Studie konnte erstmals auch eine Reduktion der Hüftgelenksfrakturen um 51% sowie der Unterarmfrakturen um 48% nachgewiesen werden.

Versorgung Osteoporose-Kranker mangelhaft

Deutschland steht derzeit hinsichtlich der Umsetzung des Wissensstandes zur Osteoporosetherapie im europäischen Vergleich recht schlecht dar. Während hierzulande immer noch weitgehend auf Calcium-Präparate gesetzt wird, kommen zum Beispiel in den Niederlanden zu einem weitaus größeren Anteil die modernen Bisphosphonate zum Einsatz.

Der Versorgungsstand von Osteoporosepatienten in Deutschland wurde kürzlich mittels einer GKV-Rezeptanalyse, die sich auf bayerische und sächsische Apotheken erstreckte, analysiert. Initiiert wurde die Studie von der Bayerischen Landesapothekerkammer. Die Untersuchung ergab, dass gemessen an den offiziellen Zahlen an Osteoporose-Kranken lediglich 47,3 Prozent in Bayern beziehungsweise 33,4 Prozent in Sachsen überhaupt behandelt wurden.

Der Versorgungsgrad (Anzahl der durch die Therapie abgedeckten Tage pro Jahr) schwankte je nach Therapieprinzip zwischen 13,6 und 42,7 Prozent in Bayern und 13,8 beziehungsweise 54,3 Prozent in Sachsen. Zwar wurde der höchste Versorgungsgrad bei den Bisphosphonaten erreicht, aber auch hier erstreckte sich die Behandlungsdauer im Durchschnitt auf lediglich 156 Tage in Bayern bzw. 198 Tage in Sachsen, und nur bei 9 Prozent (Bayern) beziehungsweise 15 Prozent (Sachsen) der Versicherten erreichte die verordnete Menge an Bisphosphonaten 80 bis 100 Prozent der erforderlichen Jahrestherapie.

Die Untersuchung macht deutlich, wie hoch der Grad der Unterversorgung bei Osteoporose-Patienten in Deutschland derzeit ist, wobei die Gründe wohl im wesentlichen in der Budgetierung der Arzneimittelausgaben liegen. Schunack regte an, die Patienten, die aus Kostengründen derzeit noch nicht mit Bisphosphonaten behandelt werden, zumindest über diese erheblich bessere therapeutische Alternative aufzuklären, so dass der einzelne selbst entscheiden kann, ob er die Kosten hierfür ggf. selbst übernimmt.

Diabetes im Alter

Auf die Prävalenz des Diabetes mellitus in Deutschland, seine Behandlungsmethoden und die speziellen Aspekte in der Apothekenberatung ging Prof. Dr. H. P. T. Ammon, Tübingen, ein. Die Tatsache, dass jede zweite Diabetesdiagnose nach dem 65. Lebensjahr gestellt wird und dass die Zahl der betagten und hochbetagten Diabetiker immer weiter zunimmt, unterstreicht die große Bedeutung der Beratung gerade älterer Apothekenkunden über die Zuckerkrankheit und ihre Begleiterscheinungen.

Im Vordergrund der Ursachen der Zuckerkankheit älterer Menschen steht eindeutig das Übergewicht, das sich meist über viele Jahre entwickelt hat. Folge der permanenten Überernährung sowie der Entwicklung der Insulinresistenz bzw. der versagenden Insulinsekretion ist die Entstehung von Makro- und Mikroangiopathien.

Die Makroangiopathien bestehen in erster Linie in arteriosklerotischen Veränderungen, besonders im Bereich der Herzkranzgefäße, der Nierengefäße, der Hirngefäße und der Beingefäße. Sie beginnen schon sehr frühzeitig. Ihre langfristigen Komplikationen sind Herzinfarkt, Schlaganfall, Nierenversagen und Amputationen im Bereich des Beines. Erst später kommt es zur Entstehung von Mikroangiopathien und zur Neuropathie. Von der sind besonders die Netzhaut, die Nieren, aber auch die Extremitäten betroffen. Mikroangiopathien manifestieren sich hier in Form einer schwindenden Sensibilität auf Schmerzreize.

Therapieziele bei Diabetes

Während bei den jüngeren Diabetikern die Diät und die Senkung des Blutzuckerspiegels im Vordergrund stehen, verschieben sich die Therapieziele beim älteren Diabetiker. Hier ist die Erhaltung der Lebensqualität das wichtigste Ziel, denn ein ab dem 70. Lebensjahr neu manifestierter Diabetes hat erfahrungsgemäß keinen Einfluss mehr auf die Lebenserwartung. Im Gegensatz zu den mikro- und makrovaskulären Schäden bei jüngeren Betroffenen stellt bei dieser Altersgruppe die Unterzuckerung ein erhebliches Risiko dar. Deshalb sollten bei älteren Diabetikern präprandiale Blutzuckerwerte bis knapp unter 200 mg% angestrebt werden und nicht wie bei jüngeren Diabetikern Blutzuckerwerte von ca. 100 mg%. Zur Erhaltung der Lebensqualität gehört darüber hinaus vor allem die Verhinderung der Erblindung, der dialysepflichtigen Niereninsuffizienz, des diabetischen Fußsyndroms sowie eine antihypertensive Therapie.

Das Spektrum antidiabetisch wirkender Arzneimittel unterscheidet sich nicht von dem, das auch bei jüngeren Diabetikern zum Einsatz kommt. Es umfasst die Sulfonylharnstoffe, Metformin, Acarbose und eventuell auch die abendliche Gabe von Insulin zur Verhinderung nächtlicher Glucoseüberproduktion durch die Leber.

Schulung geht auch bei älteren Diabetikern

Eine Schulung ist auch bei älteren Diabetikern erforderlich, sinnvoll und möglich, jedenfalls insoweit, als dass durchaus ein vernünftiges Selbstmanagement auf der Alltagsebene angestrebt werden kann. Leichtere kognitive Störungen müssen den Erfolg einer strukturierten geriatrischen Schulung nicht unbedingt beeinträchtigen.

Ziele der Schulung sollten sein: Wohlbefinden, Freiheit von akuten Komplikationen sowie keine Auslösung oder Verstärkung anderer geriatrischer Syndrome. Es sollte den Betroffenen vermittelt werden, dass jede körperliche Aktivität, auch wenn sie noch so geringfügig erscheint, im Vergleich mit nur liegender oder sitzender Lebensweise vorteilhaft ist. Auch an den Rollstuhl gebundene Menschen können einfache Bewegungsübungen ausführen. Last not least sollten die Patienten regelmäßig an wichtige Verlaufskontrollen wie Blutzuckermessungen, Fußinspektionen und augenärztliche Untersuchungen erinnert werden.

Kastentext: Osteoporose: Definition und Fakten

Systemische Skeletterkrankung mit einer niedrigen Knochenmasse und einer Störung der Mikroarchitektur des Knochengewebes, mit daraus resultierender erhöhter Knochenbrüchigkeit und steigendem Frakturrisiko.

• Erkrankungszahlen in Deutschland: 4 bis 6 Millionen Menschen; 18 % aller Frauen und 6 % der Männer, älter als 40 Jahre bzw. 30 % aller Frauen über 50 Jahre.
• Mindestens eine osteoporotische Fraktur: 40% der postmenopausalen Frauen.
• Inzidenz der Schenkelhalsbrüche: steiler Anstieg nach dem 75. Lebensjahr
• Zahl der jährlichen Schenkelhalsbrüche in Deutschland: ca. 130 000
• Verursachte jährliche Gesamtkosten: ca. 6 Milliarden Mark.

Die Weltgesundheitsorganisation rechnet bis zum Jahr 2025 mit einer Verdoppelung der Inzidenz von Schenkelhalsbrüchen!

Kastentext: Hinweise zur Einnahme von Bisphosphonaten

Bisphosphonate müssen wegen der ansonsten zu befürchtenden Resorptionseinbußen unbedingt auf nüchternen Magen, das heißt mindestens 30 Minuten vor dem ersten Essen und Trinken eingenommen werden, und zwar mit einem vollen Glas Leitungswasser. Anstelle von Leitungswasser können auch Mineralwässer mit niedrigem Calcium- und Magnesiumgehalt verwendet werden. Um den Transport in den Magen zu erleichtern und um mögliche Reizungen des Ösophagus zu vermindern, sollte die Einnahme stehend erfolgen. Die Patienten sollten sich 30 Minuten nach der Einnahme nicht wieder hinlegen.

Kastentext: Zahlen zum Diabetes mellitus

(Statistik aus dem Jahr 1990)

• Gesamtprävalenz beträgt etwa 4,5%, 3,5 bis 4 Millionen Menschen
• Zahl der Diabetiker in Deutschland steigt jährlich um 2,5%
• Häufigkeit bei den über 60-Jährigen: ca. 20%
• Häufigkeit bei Personen in Krankenhäusern oder Altersheimen: 30 bis 40%
• Äußerst geringe Prävalenz (0,7 - 0,1%) beim Typ 1-Diabetes (jugendlicher Diabetes unter 20 Jahren)

Kastentext: Literaturtipp zum Thema Bisphosphonate

Pharmazie in unserer Zeit, Zeitschrift der Deutschen Pharmazeutischen Gesellschaft, 30. Jahrgang, Heft 6, 2001, Gastherausgeber: Walter Schunack und Manfred Schubert-Zsilavecz, Bisphosphonate, Wiley-VCH Verlag GmbH, Weinheim, Mitglieder der DPhG erhalten die Zeitschrift kostenfrei im Rahmen ihres Mitgliedsbeitrags.