Klinische Studie: Endothelin-Antagonist bessert Lungenhochdruck

Der Lungenhochdruck (pulmonale Hypertonie) ist eine Blutdruckerhöhung im Lungenarteriensystem. Die pulmonale Hypertonie kann als primäre Form ohne erkennbaren Auslöser oder als Folge einer anderen Erkrankung, beispielsweise einer Sklerose oder Sklerodermie, auftreten.

Schlechte Prognose

Bei fortschreitender Erkrankung führt die Erhöhung des Lungengefäßwiderstands zur Rechtsherzinsuffizienz. Die Prognose ist im Allgemeinen schlecht: Die amerikanischen National Institutes of Health sprechen von einer mittleren Lebenserwartung von nur 2,8 Jahren nach Diagnose einer primären pulmonalen Hypertonie. Sklerodermie-Patienten mit pulmonaler Hyertonie haben nach zwei Jahren sogar nur noch eine Überlebensrate von 40 bis 55%.

Behandlung mit Prostacyclin

Von konventionellen Behandlungsmaßnahmen mit Vasodilatatoren und Antikoagulanzien profitieren nur wenige Patienten. Wirksamer ist das Prostacyclin Epoprostenol (Flolan). Es muss jedoch langfristig intravenös gegeben werden, wobei häufig Nebenwirkungen und Komplikationen auftreten.

Endothelin-1 ist starker Vasokonstriktor

Eine wichtige Rolle in der Entstehung des Lungenhochdrucks spielt Endothelin-1, das zugleich ein starker Vasokonstriktor und ein Mitogen (also eine Substanz, die die Mitose und damit die Zellproliferation anregt) an glatten Muskelzellen ist. Sowohl die Endothelin-Synthese als auch die Clearance finden im Wesentlichen im Lungenkreislauf statt. Bei Patienten mit pulmonaler Hypertonie ist das Endothelin-System aktiviert. Daher wurden Endothelin-1-Rezeptorantagonisten entwickelt: solche, die selektiv am Rezeptor-Subtyp A (ETA) angreifen, aber auch solche, die an den Subtypen A und B (ETA/ETB) angreifen.

Oral einnehmbar

Bosentan ist an beiden Rezeptor-Subtypen als Antagonist wirksam. Die Substanz kann oral eingenommen werden. Im Tiermodell verringerte Bosentan den pulmonalen arteriellen Hochdruck und die Hypertrophie sowohl der Lungengefäße als auch der rechten Herzkammer, ohne zu einer systemischen Gefäßerweiterung zu führen. In einer Pilotstudie führte die intravenöse Gabe hoher Dosen Bosentan an Patienten mit Lungenhypertonie allerdings zu einem Abfall von pulmonalem und systemischem Widerstand. Das deutet darauf hin, dass eine signifikante und selektive Wirkung eine chronische Gabe erfordert.

Doppelblindstudie mit 23 Patienten

In einer amerikanisch-französischen Studie bekamen deshalb Patienten mit Lungenhypertonie mindestens 12 Wochen lang orales Bosentan. Die Teilnehmer der Doppelblindstudie hatten entweder eine schwere primäre oder eine Sklerodermie-bedingte Lungenhypertonie.

Randomisiert erhielten sie im Verhältnis 2/1 Bosentan oder Plazebo zur oralen Einnahme. In den ersten 4 Wochen nahmen sie zweimal täglich 62,5 mg Bosentan oder ein Plazebo ein, bei guter Verträglichkeit anschließend 8 Wochen lang zweimal täglich 125 mg oder ein Plazebo. Alle Patienten sollten nach der 12-Wochen-Untersuchung die Einnahme so lange fortsetzen, bis der letzte Teilnehmer 12 Wochen lang behandelt worden war (0 bis 16 Wochen lang). Primärer Endpunkt war die Veränderung der 6-Minuten-Gehstrecke nach 12 Wochen Behandlung.

32 Patienten nahmen teil, 28 Frauen und 4 Männer. 21 Patienten – darunter alle 4 Männer – bekamen Bosentan und 11 Plazebo. Alle Patienten hatten eine Lungenhypertonie der WHO-Klasse III.

Verbesserung in der Verum-Gruppe

Patienten, die Bosentan einnahmen, steigerten ihre 6-Minuten-Gehstrecke von 360 m zu Beginn um durchschnittlich 70 m auf 430 m nach 12 Wochen. Diese Verbesserung hielt auch nach 20 Wochen noch an. Patienten der Plazebogruppe verschlechterten sich nach 12 Wochen im Mittel um 6 m (von 355 m auf 349 m).

Patienten mit Bosentan hatten außerdem nach 12 Wochen im Mittel einen verringerten Borg-Atemnot-Index und eine Verbesserung der WHO-Klasse. Wegen einer klinischen Verschlechterung mussten drei Patienten die Behandlung abbrechen; alle drei hatten Plazebo eingenommen.

Auch die kardiopulmonale Hämodynamik, die nach 12 Wochen untersucht wurde, verbesserte sich durch Bosentan. Insbesondere nahm der Lungengefäßwiderstand mit Bosentan drastisch ab, während er mit Plazebo zunahm. Der Herzindex war mit Bosentan um 1,0 l/(min und m2) größer als mit Plazebo. Herzfrequenz und mittlerer arterieller Blutdruck änderten sich nicht signifikant.

Vorübergehende Nebenwirkungen

Nebenwirkungen waren in beiden Gruppen vorübergehend, ähnlich und gleich häufig. Zwei Patienten mit Bosentan hatten vorübergehend erhöhte Leberenzyme (Transaminasen).

Nach den Ergebnissen dieser kleinen Studie verbessert die langfristige orale Einnahme von Bosentan die Mobilität und die Hämodynamik von Patienten mit Lungenhypertonie. Allerdings war die Teilnehmerzahl begrenzt und fast alle Patienten (27) litten an primärer Lungenhypertonie. Weitere Studien müssen zeigen, ob auch sekundäre Formen der pulmonalen Hypertonie auf Bosentan ansprechen und ob die Entstehung einer Rechtsherzinsuffizienz verhindert werden kann.

Literatur: Channick, R. N., et al.: Effects of the dual endothelin-receptor antagonist bosentan in patients with pulmonary hypertension: a randomised placebo-controlled study. Lancet 358, 1129 – 1123 (2001). Dupuis, J.: Endothelin-receptor antagonists in pulmonary hypertension. Lancet 358, 1113 – 1114 (2001). www.homepage.swissonline.ch/B.Bosshard/Meldung-0.htm