Antirheumatika: Neuer Therapieansatz LOX/COX-Hemmung

Die Therapie von Schmerzen und Entzündungen bei entzündlich rheumatischen Erkrankungen erfolgt häufig durch selektive und nichtselektive nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR), deren Wirkprinzip die Unterdrückung der Prostaglandinsynthese durch Hemmung des Enzyms Cyclooxygenase (COX) ist. Dieses Prinzip berücksichtigt jedoch nicht die Rolle der Leukotriene in Entzündungsprozessen und deren Rolle in der Entstehung der gastrointestinalen Nebenwirkungen, die mit nichtselektiven NSAR auftreten.

Das Risiko schwerwiegender gastrointestinaler Nebenwirkungen lässt sich auch durch die Verwendung selektiver COX-2-Hemmer nicht gänzlich ausschließen. Daher richtet sich das Interesse zunehmend auf das zweite Schlüsselenzym des Arachidonsäuremetabolismus, die 5-Lipoxygenase (5-LOX).

Leukotriene schädigen die Magenschleimhaut

Die 5-Lipoxygenase katalysiert die Umsetzung von Arachidonsäure in Leukotriene. In gleichem Maße wie die Prostaglandine stellen auch die Leukotriene Mediatoren der Entzündung dar. So vermitteln Leukotriene eine Aktivierung von Entzündungszellen wie Granulozyten und Makrophagen und steigern die Produktion proinflammatorischer Zytokine. Entscheidend im Hinblick auf die gastrointestinale Verträglichkeit von NSAR und spezifischen COX-2-Hemmstoffen ist jedoch, dass es unter dem Einfluss von Leukotrienen zu einer Adhäsion von Neutrophilen in den postkapillaren Gefäßen der Mukosa kommt, die von einer zusätzlichen Vasokonstriktion begleitet wird. Beide Effekte führen letztlich zu einer ischämischen Schädigung der Magenmukosa.

Blockade von COX und LOX

Mit Licofelone (M-3000) befindet sich nun der erste Vertreter einer neuen Wirkstoffklasse in der klinischer Entwicklung (Phase III), mit dem eine effektive Blockierung beider Schlüsselenzyme des Arachidonsäurestoffwechsels möglich ist. Licofelone blockiert sowohl die Cyclooxygenase als auch die Lipoxygenase, sodass es trotz Cyclooxygenase-Hemmung nicht zu einem Anstieg der Leukotrienbildung kommt. Der Erfolg dieses Wirkungsmechanismus zeigte sich in den bisherigen klinischen Studien mit M-3000, in denen eine gute gastrointestinale Verträglichkeit und eine den nichtsteroidalen Antirheumatika vergleichbare Wirksamkeit bei der Behandlung der Osteoarthritis beobachtet werden konnte. ck