Stoffwechselstörungen und KHK: Therapie mit Statinen und Etezimib

Risiken der Atherosklerose

Atherosklerose ist eine generalisierte Erkrankung, deren letztendliche Folgen Herzinfarkt, KHK und vaskuläre Demenz sind. Verschiedene Faktoren begünstigen das Auftreten der Atherosklerose. Neben den nicht beeinflussbaren Risiken, wie Geschlecht, Alter oder genetische Disposition (positive Familienanamnese), findet sich eine Vielzahl beeinflussbarer Risiken. Hierzu zählen das Rauchen, Bewegungsmangel, Hypertonie, erhöhte Werte von Gesamtcholesterol und LDL-Cholesterol sowie Diabetes mellitus Typ 2. Hauptgrund für die erhöhten Cholesterolwerte ist der westliche Lebensstil: Durch das erhöhte Cholesterolangebot in der Nahrung erfolgt eine LDL-Rezeptor- Down-Regulation. Auch im Alter nimmt die Zahl der LDL-Rezeptoren ab.

Die familiäre Hypercholesterinämie ist durch ein vermindertes Bindungsvermögen der LDL-Rezeptoren charakterisiert. Die gezielte Umstellung der Ernährung und des Lebensstils kann zu einer 10- bis 20%igen Erniedrigung der LDL-Werte führen. Damit sind nicht kurzfristige Diäten gemeint, die durch ihren Jojo-Effekt die Ausgangslage eher verschlechtern können. Um eine vernünftige und ausgewogene Ernährung zu erzielen, ist häufig die Unterstützung von geschultem Personal erforderlich. Zur Abschätzung des 10-Jahres- Risikos schwerwiegender kardiovaskulärer Erkrankungen dient ein von der European Society of Cardiology erstellter Score, der auch online verfügbar ist: www.escardio.org/scinfo/Guidelines/cvdprevention.pdf

CSE-Hemmung durch Statine

Statine inhibieren die körpereigene Cholesterolbiosynthese, die etwa zwei Drittel des benötigten Cholesterols bildet. Sie wirken als HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren, hemmen also das Cholesterol-Synthese-Enzym (CSE), und sind heute Mittel der Wahl zur Therapie der Hypercholesterinämie. Der Weg vom aus Penicillium brevicompactum und Penicillium citrinum gewonnenen Mevastatin führte zu den modernen vollsynthetischen Statinen Rosuvastatin und Pitavastatin, die nun kurz vor der Zulassung bzw. in Phase III der klinischen Prüfung stehen. Die auf dem Markt befindlichen Statine weisen pharmakodynamische und -kinetische Unterschiede auf. Das Interaktionspotenzial mit Cytochrom- P450-Isoenzymen ist die Ursache für mögliche toxische Effekte und Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten.

Pleiotrope Effekte der Statine

Neben der HMG-CoA-Reduktase- Hemmung weisen Statine weitere therapeutische Effekte auf, die man zusammenfassend als pleiotrop bezeichnet. So bewirken sie eine Verbesserung der Endothelfunktion der Gefäße und induzieren die Gefäßneubildung nach Ischämie. Sie hemmen die Proliferation der glatten Muskelzellen und die erhöhte Thrombozytenaktivität bei Hypercholesterinämie. Eine dosisabhängige antiinflammatorische Wirkung wird durch die Hemmung des Akut-Phase-Proteins CRP sowie von Zytokinen und Chemokinen vermittelt. Zukünftig könnten Statine eine Rolle bei der Behandlung von Morbus Alzheimer und von Osteoporose spielen. Schon heute sind sie zur Hemmung der Transplantationsvaskulopathie unentbehrlich.

Ezetimib in Kombination mit Statinen

Dosisabhängige Nebenwirkungen der Statine – Myalgie und Myopathien – limitieren die therapeutische Dosis. Insofern bietet eine Kombinationstherapie mit dem Cholesterol-Resorptionshemmer Ezetimib hier eine wertvolle neue Option. Ezetimib hemmt die intestinale Resorption von Cholesterol, indem es an der Membran des Bürstensaums angreift und die Aufnahme von Cholesterol in die Enterozyten blockiert. Die lange Halbwertzeit von ca. 20 Stunden erlaubt eine einmal tägliche Gabe, was die Compliance fördert. Bei der Kombination von 10 mg Ezetimib mit 10 mg Statinen wird eine 50%ige LDL-Senkung erreicht; dies entspricht einer Gabe von etwa 80 mg Statin. Im Gegensatz zu den Statinen ist Ezetimib auch zur Behandlung von homozygoter Hypercholesterinämie und Sitosterinämie bei Kindern ab 10 Jahren zugelassen.