H. J. RothDex-, Lev-, Es-, eine Bilanz der letzten f

Eutomer statt Racemat

Bei der Anwendung eines Racemats enthält das Arzneimittel 50% Müll. Das war die Quintessenz einer Publikation und einiger Vorträge von E. J. Ariens, um die Problematik der Therapie mit chiralen Arzneistoffen ins Bewusstsein zu bringen. Ganz so schlimm ist bei Anwendung eines Racemats der Schaden zwar nicht, aber wer sich heutzutage nicht negativ und drastisch ausdrückt, wird nicht gehört. Nicht immer ist das Distomer wirkungslos oder von konträrer Aktivität oder toxischer als das Eutomer. Oft ist es in seiner Wirkung nur schwächer. Dennoch behält die Forderung nach der Gewinnung und Applikation reiner Enantiomere ihre volle Berechtigung.

Betrachten wir, was in den letzten fünf Jahren (1999 bis einschließlich 2003) in dieser Richtung geschehen ist, und halten wir fest, ob und welche therapeutischen Vorteile die Verabreichung des Eutomers gegenüber der Anwendung des Racemats gebracht hat. Tabelle 1 enthält in alphabetischer Folge die in diesem Zeitraum eingeführten Arzneimittel, die anstelle eine racemischen Arzneistoffs das Eutomer als reines Enantiomer enthalten.

Wie ein Blick in die Rote Liste zeigt, waren vor 1999 schon über ein Dutzend Wirkstoffe handelsüblich, für welche die gleichen Voraussetzungen zutrafen: Dexchlorpheniramin, Dexpanthenol, Dextromethorphan, Esketamin, Levamisol, Levobunolol, Levocarbastin, Levocarnitin, Levodopa, Levofloxacin, Levoglutamid, Levoismendan, Levomenol, Levomepromazin, Levomethadon, Levonorgestrel und Levothyroxin.

• Die Vorsilbe Dex kann dabei prinzipiell von der D-Form (D-Enantiomer nach der Fischer-Projektion) oder von der Rechtsdrehung als optischer Eigenschaft abgeleitet sein.
• Die Vorsilbe Es stammt von der S-Form (S-Enantiomer nach CIP).
• Die Vorsilbe Lev oder Levo geht entweder auf die L-Form (L-Enantiomer nach Fischer) zurück oder von der Linksdrehung als optischer Eigenschaft aus.
• Die Vorsilbe Er, die der R-Form (R-Enantiomer nach CIP) entspräche, gelangte bisher in dieser verbalen Eigenschaft nicht zur Anwendung.

Enantiomere umsatzstarker Racemate

Dexibuprofen (Abb. 1) kam im Oktober 2001 als Deltaran® auf den Markt. Es ist das S(+)-Enantiomer des racemischen Ibuprofens (die Vorsilbe Dex ist von den optischen Eigenschaften abgeleitet) und wird wie dieses als nichtsteroidales Antiphlogistikum/Analgetikum (NSAID) zur symptomatischen Behandlung von Schmerzen und Entzündungen eingesetzt. Der Wirkungsmechanismus beruht bekanntlich auf einer Hemmung der Cyclooxygenase im Verlauf der Prostaglandinsynthese. Dexibuprofen ist das pharmakologisch aktivere Enantiomer.

Nun weiß man aber, dass das R-Enantiomer des Ibuprofens nach Erreichen der systemischen Präsenz rasch auf enzymatischem Wege in die S-Form konvertiert wird, während die stabile S-Form keine Racemisierung erleidet. Fazit: Nach kurzer Zeit liegt praktisch nur noch das aktive Eutomer vor. Also bringt die Anwendung des enantiomerenreinen Dexibuprofens keine prinzipiellen therapeutischen Vorteile gegenüber dem racemischen Ibuprofen, was auch in den empfohlenen Dosierungen zum Ausdruck kommt, die sich nicht von jenen des Ibuprofens unterscheiden.

Dexketoprofen (Abb. 1), das S-Enantiomer des racemischen Ketoprofens, wurde im Februar 1999 als Trometaminsalz mit dem Handelsnamen Sympal® auf den Markt gebracht. Es gehört wie Dexibuprofen zu den NSAIDs. Nach Angaben des Herstellers wird vom Dexketoprofen im Vergleich zu Ketoprofen nur die halbe Dosis benötigt, um den gleichen Effekt zu erzielen. Unter der Voraussetzung, dass das R-Enantiomer des Ketoprofens ähnlich wie das R-Enantiomer des Ibuprofens enzymatisch konvertiert wird, sind aber an einem echten therapeutischen Fortschritt leichte Zweifel anzumelden.

Escitalopram (Abb. 2) wurde im September 2003 eingeführt. In Deutschland zählt Citalopram zu den am meisten verordneten selektiven Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmern (SSRI), die zur Therapie von Depressionen eingesetzt werden. Das R-Enantiomer ist nicht antidepressiv wirksam. Escitalopram ist das wirksame S-Enantiomer von Citalopram. Daher auch die Vorsilbe "Es" bei der Namengebung. Die übliche Tagesdosis von 10 mg entspricht wirkungsmäßig einer Dosis von 20 mg des Racemats.

Wir haben es hier also mit einer typischen, klassischen und vollständigen Differenzierung von Eutomer (= S-Enantiomer) und Distomer (= R-Enantiomer) zu tun. Die Einführung von Escitalopram (Cipralex®) ist demnach ein begrüßenswerter therapeutischer Fortschritt.

Esomeprazol (Abb. 3) ist das wirksamere Enantiomer des racemischen Omeprazols und wurde im Oktober 2000 als Nexium MUPS® in die Therapie eingeführt. Die Indikationen sind wie bei Omeprazol peptische Ulzera und Refluxösophagitis. Die vom Prototyp Omeprazol abgeleiteten und als Protonenpumpenhemmer bezeichneten Arzneistoffe blockieren die H+/K+-ATPase und unterdrücken auf diese Weise fast vollständig die Salzsäure-Sekretion in den Magen. Sie stellen alle Prodrugs dar, da sie erst im stark sauren Milieu der Belegzellen über Zwischenstufen in die achirale Wirkform transformiert werden. Hier stellt sich die Frage:

Wozu die Anwendung der enantiomerenreinen S-Form, wenn beide Enantiomere in die gleiche achirale Wirkform übergehen? Die Antwort: R- und S-Form unterscheiden sich in ihrer Pharmakokinetik. Esomeprazol zeigt eine höhere Bioverfügbarkeit, was in erster Linie darauf zurückzuführen ist, dass es vor allem durch das langsamer arbeitende Isoenzym CYP3A4 verstoffwechselt, während das R-Enantiomer des Omeprazols fast ausschließlich durch das schneller agierende CYP2C19 abgebaut wird.

Diese Fakten sprechen für die Bevorzugung von Esomeprazol. Hinsichtlich der Besserung von Beschwerden und der Heilungsraten sind bei gleicher Dosierung von Esomeprazol und Omeprazol die Unterschiede jedoch nicht sehr überzeugend.

Das aromatisch substituierte Piperazin-Derivat Levocetirizin (Abb. 2), das im Februar 2001 als Xusal® ausgeboten wurde, ist das aktive R-Enantiomer des racemischen Cetirizins. Es ist indiziert bei allergischen Erkrankungen wie saisonaler und perennialer Rhinitis sowie chronischer Urtikaria. Der Patentschutz für Cetirizin (Zyrtec®) lief 2002 aus. Der Wirkmechanismus besteht in der Hemmung der H1-Rezeptoren.

Da das R-Enantiomer im Vergleich mit dem Racemat mit doppelt so hoher Affinität an die humanen Rezeptoren bindet, ist es fast ausschließlich für die antihistaminerge Wirkung verantwortlich. Damit übereinstimmend konnte die tägliche Dosis gegenüber dem Racemat von 10 auf 5 mg gesenkt werden. Der Name ist von der Fischer-Projektion abgeleitet, nach der die R-Form dem L-(Levo)-Enantiomer entspricht.

Levodropropizin (Abb. 2) wurde im Dezember 2000 als Levopront® eingeführt. Es ist das S-Enantiomer des racemischen Dropropizins. Es wird wie dieses als Antitussivum, vorwiegend bei Reizhusten eingesetzt. Da die empfohlene Dosierung für Erwachsene mit 180 mg der des racemischen Arzneistoffs entspricht und keine eindeutige Unterscheidung in Eutomer und Distomer bekannt wurde, liegt kein eindeutiger Beweis für einen therapeutischen Fortschritt durch die Anwendung eines reinen Enantiomers vor.

Reine Enantiomere ohne Racemat-Vorläufer

Nach der Erkenntnis, dass die beiden Enantiomere des ansonsten strukturell gleichen Arzneistoffs in der Regel unterschiedliche pharmakodynamische und pharmakokinetische Eigenschaften aufweisen, war es nahe liegend, bei neu entwickelten Wirkstoffen nur das Eutomer auszubieten. Diesem Umstand wird heute Rechnung getragen, wie aus Tabelle 2 hervorgeht.

Brinzolamid (Abb. 4) ist das R-Enantiomer eines Carboanhydrase-Hemmers, das zur Behandlung des Glaukoms eingesetzt wird. Es wurde im April 2000 als Azopt® ausgeboten.

Efavirenz (Abb. 4) ist das S-Enantiomer eines nicht nukleosidischen Transkriptase-Inhibitors und wurde als Sustiva® im Mai 1999 zur Behandlung von HIV-Infektionen auf den Markt gebracht.

Levetiracetam (Abb. 4) wurde im November 2000 als Keppra® in die Therapie eingeführt. Das racemische Etiracetam wird als Arzneistoff nicht angewandt. Das S-Enantiomer Levetiracetam, das nach der Fischer-Projektion der L-Form entspricht, kommt als Antiepileptikum bei therapierefraktären partiellen epileptischen Anfällen Erwachsener als Zusatzmittel zur Anwendung. Der Wirkmechanismus, der nicht dem der bekannten Antiepileptika gleicht, ist weitgehend ungeklärt.

Linezolid (Abb. 4) ist das S-Enantiomer des ersten Vertreters der Oxazolidinone, einer Gruppe antimikrobieller Wirkstoffe, und ist im Oktober 2001 als Zyvoxid® zur Behandlung nosokomialer und erworbener bakterieller Infektionen herausgebracht worden.

Nateglimid (Abb. 4) wurde im Mai 2001 als Starlix® eingeführt und gehört zu den Glidinen, die als perorale Antidiabetika Anwendung finden. Es ist ein acyliertes D-Phenylalanin-Derivat mit R-Konfiguration.

Triptane. Zu den sieben Triptanen, die zum aktuellen Arzneischatz zählen, gehören neben vier achiralen Wirkstoffen drei chirale mit je einem Asymmetriezentrum (Abb. 5): Frovatriptan (Allegro®), Zolmitriptan (AscoTop®) und als jüngster das im Februar 2002 ausgebotene Eletriptan (Relpax®). Es sind selektive Agonisten an vaskulären 5-HT1B- und neuronalen 5-HT1D-Rezeptoren, die zur akuten Behandlung der Kopfschmerzen bei Migräneanfällen eingesetzt werden.

Erfreulicherweise sind von den chiralen Wirkstoffen nicht zuerst die Racemate, sondern gleich die reinen Enantiomere auf den Mark gelangt, was die aufwändige Untersuchung und Testung jeweils beider Antipoden und die Entscheidung für je ein Eutomer voraussetzt.

Antivirale Wirkstoffe. Nehmen wir das im Februar 2002 als Viread® ausgebotene Tenofovir (Abb. 4) zum Anlass, die stereochemische Situation solcher Hemmstoffe zu betrachten, die zu einer Blockade des viralen Vermehrungszyklus führen. Tenofovir ist das R-Enantiomer eines nukleotidanalogen Hemmstoffs der Reversen Transkriptase. Da alle nativen Nukleoside und Nukleotide Enantiomere darstellen, ist es nahe liegend, dass auch entsprechende Antimetaboliten in enantiomerenreiner Form angeboten werden.

Das trifft in der Tat ohne Ausnahme zu, wie die Purin-Analoga Abacavir, Didanosin und Tenofovir-Disoproxil, die Thymidin-Analoga Stavudin und Zidovurin sowie die Cytosin-Analoga Emtricitabin, Lamivudin oder Zalcitabin belegen.

Die gleiche Situation herrscht bei den Wirkstoffen, die durch virale Kinasen aktiviert werden und dann die virale DNA-Polymerase hemmen. Beispiele sind Birudin, Cidofovir, Idoxuridin, Ribavirin, Trifluridin und Valaciclovir. Aber was ist mit Aciclovir, Famciclovir, Ganciclovir und Penciclovir los? Diese Arzneistoffe sind achirale Verbindungen, die jedoch durch einseitige Phosphorylierung in chirale Stoffe überführt werden können, wie am Beispiel des Penciclovirs gezeigt werden soll (Abb. 6).

Hier liegen die Verhältnisse also umgekehrt wie bei Esomeprazol, wo die verabreichte Form ein Enantiomer darstellt, die Wirkform dagegen achiral ist.

Und wie steht es mit den HIV-Protease-Inhibitoren? Ob Amprenavir oder Nelfinavir mit drei Chiralitätszentren, Lepinavir, Rivonavir oder Saquinavir mit vier sowie Indinavir mit fünf Chiralitätszentren, alle liegen als eindeutige Enantiomere vor.

Auch die Sialinsäure-Analoga Oseltamivir und Zanamivir, die als Neuraminidase-Inhibitoren eingesetzt werden, sind chiral und enantiomerenrein. Fazit: Alle antiviralen Wirkstoffe mit einem bis mehreren Chiralitätszentren sind reine Enantiomere und entsprechen somit der Idealvorstellung von Ariens.

Mehrfach chirale Arzneistoffe

Enantiomerenreine Arzneistoffe mit zwei, drei, vier und mehreren Chiralitätszentren, die in den letzten fünf Jahren auf den Markt gelangten, sind in den Tabellen 3, 4 und 5 aufgelistet. Native und semisynthetische, enantiomerenreine Arzneistoffe mit mehreren Chiralitätszentren sind für den gleichen Zeitraum in Tabelle 6 zu finden.

Ausnahmen

In den vergangenen fünf Jahren sind auch einige Arzneistoffe mit einem Chiralitätszentrum als Racemate ausgeboten worden (Tab. 7). Natürlich muss hier auch die Frage zugelassen werden, ob es im therapeutischen Sinne etwas bringt, die zugehörigen Enantiomere anzubieten, wenn sich, wie bei Gatifloxacin oder Nadifloxacin, das asymmetrische C-Atom deutlich außerhalb des pharmakophoren Bereichs befindet.

Bilanz

Eine Bilanz für den Zeitraum der letzten fünf Jahre (1999 bis 2003) wird anhand der Tabelle 8 gezogen. Sie zeigt, dass heute mehr chirale als achirale Arzneistoffe auf den Markt gelangen.

Wenn man die verschiedenen biotechnologisch und gentechnologisch gewonnenen sowie die aus nativem Material isolierten Arzneistoffe wie rekombinante Faktoren und Fragmente, monoklonale Antikörper, Insuline, Enzyme, Wachstumsfaktoren, Zytokine, Polypeptide und ähnlich komplexe Wirkstoffe, die alle aus chiralen Modulen zusammengesetzt und in Tabelle 8 als "höhermolekulare Peptide" zusammengefasst sind, in einer Gegenüberstellung berücksichtigt, so wird das Verhältnis achiraler zu chiralen Wirkprinzipien noch deutlicher zugunsten der chiralen verschoben (Tab. 8, Angaben rechts in Klammern).